糖尿病合并慢性稳定性冠心病患者心肌损伤的预测因素探讨

郭凤静，郭 旭，曹珊珊，樊雅青，张大庆

0 引言

慢性稳定性冠心病(Stable coronary artery disease，SCAD)是一种临床相对稳定状态，仍存在较高的未来心血管事件风险。糖尿病(Diabetes mellitus，DM)作为冠心病的危症，显著增加心血管事件风险。高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)较传统肌钙蛋白T精确度、敏感度均显著提高，在发现微小心肌缺血、进行危险分层以及对心血管疾病高危人群未来心血管事件预测方面优势明显。2015年BARI 2D试验研究检测了2 285例DM合并SCAD患者的hs-cTnT浓度，发现99.6%的患者可检测到hs-cTnT，39.3%hs-cTnT水平高于正常上线，且hs-cTnT浓度是DM合并SCAD患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的独立预测因子[1]。但有关DM合并SCAD患者心肌损伤的影响因素及其可能机制尚不明确。

炎症反应是致SCAD患者心肌损伤的重要机制之一[2]。DM是一种低度慢性炎症性疾病[2]，多种炎症因子如C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和白细胞介素6(IL-6)等，参与DM及其并发症的发生和发展[3]。Francesco等[4]研究发现，T2DM患者进食高脂餐后，餐后4 h血中IL-6、TNF-α水平均升高。笔者前期研究发现，在DM合并SCAD患者中，进食日常早餐后4 h，血清三酰甘油(TG)、残粒脂蛋白-胆固醇(RLP-C)水平与血清IL-6、TNF-α浓度呈显著正相关[5]。

DM患者日常饮食餐后血脂升高可能引发炎症反应，从而导致DM合并SCAD患者心肌损伤。因此，本研究观察DM合并SCAD患者日常早餐前后的血脂水平、其他生化指标以及临床情况，以进一步明确DM合并SCAD患者心肌损伤的预测因素。

1 研究资料

1.1 研究对象 收集我院心血管内科2016年9月至2018年12月门诊及住院确诊为DM合并SCAD的患者。

1.2 入选标准 DM的诊断参照2011年美国糖尿病协会(ADA)诊断标准[6]，满足以下诊断标准中任意一条：①空腹血糖(Fasting blood glucose，FPG)≥7.0 mmol/L；②葡萄糖负荷后2 h血糖(2-h plasma glucose，2hPG)≥11.1 mmol/L；③糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%；④任一时间血糖≥11.1 mmol/L，且有糖尿病典型症状(多尿、多食、乏力或体重减轻)。

SCAD的诊断标准参照欧洲SCAD的诊治指南[7]，并结合我国稳定性冠心病诊断与治疗指南[8]，满足以下任意条件。①稳定性心绞痛患者：60 d内心绞痛发作次数、持续时间、诱因或减轻的方式无变化；且无心肌酶升高等心肌损伤的依据；痉挛导致的静息心绞痛。②无临床心绞痛表现的冠心病患者：冠状动脉造影提示冠脉狭窄50%及以上；无创检查提示有冠脉狭窄或心肌缺血证据。③急性冠脉综合征后稳定的病程阶段，维持长期静止的无典型缺血症状的状态。④近期出现的休息时心绞痛，包括变异型心绞痛、低危不稳定性心绞痛、微血管性心绞痛等，但经系统治疗后症状缓解并需定期复查的患者。

1.3 排除标准 ①急性冠脉综合征，包括不稳定性心绞痛、ST段抬高型心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死；②NYHA心功能分级Ⅲ、Ⅳ级；③依赖透析的肾功能不全及肾小球滤过率(eGFR)<45 ml/(min·1.73 m2)；④甲状腺功能异常、肝功异常(丙氨酸氨基转移酶>40 U/L)；⑤慢性消耗性疾病、恶性肿瘤、影响食物及药物吸收的胃肠道、胰腺疾病；⑥近6个月接受大手术或合并有感染性疾病；⑦使用糖皮质激素或免疫抑制剂者；⑧家族性高胆固醇血症。

2 研究方法

2.1 基本信息采集 收集患者性别、年龄、体重、吸烟史、高血压病史、心梗病史、服用降脂药史。

2.2 采集血标本 空腹采血：前一天晚上8∶00后禁食不限水，次日晨起6∶00采血。餐后采血：患者早上7∶00～8∶00按日常饮食习惯进食早餐，禁食不限水，可适当活动但避免剧烈运动，采集从第一口饭开始计时后4 h血标本。

2.3 生化指标检测 所有生化检测指标的测定于采血当日在我院中心化验室进行。收集患者化验指标(空腹及餐后血脂系列)，包括TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、血清hs-cTnT、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、同型半胱氨酸(Hcy)、FBG、HbA1C、血小板计数(Plt)、平均血小板体积(MPV)、血浆肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)、D-D聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)等指标。

2.4 计算公式

RLP-C=TC-(LDL-C+HDL-C)

非-HDL-C=TC-HDL-C

eGFR=(140-年龄)×体重/0.818×Scr (μmol/L)，女性按计算结果×0.85 (Cockcroft-Gault公式)

3 结果

3.1 患者基本资料分析 本研究共纳入DM合并SCAD患者112例，男58例，女54例。患者的平均年龄为(63.9±10.68)岁，平均体重为(72.4±12.66) kg。其中有吸烟史、服降脂药史、高血压病史及心梗病史的患者分别占27.7%、55.4%、78.6%、16.1%。纳入患者中仅2名未检测到血清hs-cTnT，hs-cTnT检出率达98.21%，16.07%的患者检测结果超过正常上限(男性 0.014 ng/ml，女性 0.013 ng/ml)，血清hs-cTnT中位数水平为0.009 (0.006～0.012) ng/ml；血清NT-proBNP中位数水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml；血清Hcy中位数水平14.45 (11.92～18.35) μmol/L；尿UACR中位数水平10.60 (6.03～26.53) mg/g；MPV中位数水平8.40(7.80～9.00) fl；血浆D-D中位数水平104.00 (71.75～147.50) μg/L；FIB中位数水平3.20 (2.80～3.70) g/L；FBG中位数水平6.81 (5.80～7.76) mmol/L；HbA1c中位数水平7.00%(6.33%～7.68%)；BUN中位数水平5.98 (4.94～7.08) mmol/L；平均eGFR值为(96.70±36.32) ml/(min·1.73 m2)，平均Plt水平(213.43±61.70)×109/L。

3.2 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT升高的临床意义 本研究入选的DM合并SCAD患者的血清NT-proBNP中位数水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml。Spearman相关性分析显示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT与NT-proBNP (r=0.284，P=0.003)水平呈正相关。见图1。

图1 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT与NT-proBNP关系

3.3 空腹与餐后4 h血脂水平比较 餐后血脂与空腹相比较，血清TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C水平差异无统计学意义；而餐后血清TG [(2.27±1.06) mmol/L vs.(1.59±0.78) mmol/L，P<0.001]、RLP-C [(0.69±0.29) mmol/L vs.(0.56±0.29) mmol/L，P<0.001]水平较空腹明显升高。见表1。

表1 空腹与餐后4 h血脂比较(mmol/L)

3.4 血脂指标与血清hs-cTnT水平的相关性分析 各项血脂指标与血清hs-cTnT水平的Spearman相关分析结果见表2，其中血清hs-cTnT水平与早餐后4 h TG水平(r=0.399，P<0.001，见图2A)、RLP-C水平(r=0.242，P=0.012，见图2E)呈正相关，与餐后HDL-C水平(r=-0.367，P<0.001，见图2D)呈显著负相关，与TC、LDL-C和非-HDL-C水平无相关性(见图2B、图2C、图2F)。血清hs-cTnT水平与空腹各血脂指标均无明显相关关系。

3.5 其他指标与血清hs-cTnT水平的相关性分析 分类变量采用独立样本t检验，性别(t=2.726，P=0.007)组间血清hs-cTnT水平差异有统计学意义，吸烟史、高血压史、心梗病史、服降脂药史比较差异无统计学意义；连续变量与血清hs-cTnT水平的Spearman相关分析结果显示，血清hs-cTnT水平与体重(r=0.233，P=0.016)、Hcy(r=0.294，P=0.002)、FBG (r=0.224，P=0.021)呈显著正相关，与eGFR(r=-0.226，P=0.021)、MPV(r=-0.223，P=0.020)呈显著负相关，而年龄、Plt、D-D、FIB、HbA1c、UACR、Bun等指标与血清hs-cTnT水平无相关关系。见表3。

表2 血脂指标与血清hs-cTnT水平的相关性分析

图2 餐后血脂与血清hs-cTnT水平的相关性

3.6 多因素Logistic回归分析影响DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的相关因素 进一步分析影响DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的独立危险因素，将与hs-cTnT相关的餐后TG (PTG)、餐后RLP-C、餐后HDL-C、性别、体重、MPV、Hcy、FBG、eGFR纳入多因素Logistic逐步回归方程，观察影响hs-cTnT水平的因素，并建立回归方程：logit(P)=-6.596+0.580×餐后TG+0.488×FBG+0.112×Hcy。经过校正后发现，餐后TG水平(OR=1.785，P=0.031)、FBG (OR=1.630，P=0.005)、Hcy (OR=1.119，P=0.021)具有统计学意义。见表4。

4 讨论

研究显示，DM合并SCAD患者存在心肌损伤，且与未来心血管事件密切相关，但有关DM合并SCAD患者心肌损伤的影响因素及其机制仍需进一步探讨。本研究显示，hs-cTnT与DM合并SCAD患者的预后密切相关，日常饮食餐后TG、FBG和Hcy水平是DM合并SCAD患者心肌损伤的危险因素，且尤以餐后TG水平最具预测价值。

肌钙蛋白T是心肌细胞特有结构蛋白，心肌细胞损伤时肌钙蛋白从心肌纤维上降解下来释放入血，随心肌损伤加重而升高。hs-cTnT检测更灵敏，可作为心肌损伤的敏感标记物。本研究显示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT中位数水平为0.009 ng/ml，其中仅2例未检测到血清hs-cTnT，检出率达98.21%，而16.07%的患者检测结果超过正常上限。患者体内低水平hs-cTnT提示DM合并SCAD患者也存在心肌损伤。NT-proBNP作为心功能变化的敏感指标，是冠心病患者重要的独立预后因素。进一步分析发现，DM合并SCAD患者的hs-cTnT与NT-proBNP水平呈显著正相关。Defilippi等[9]的队列研究结果显示，无心力衰竭的老年患者中hs-cTnT水平正常偏高者新发心功能不全和心血管死亡的风险明显增加。一项横断面调查结果也提示，即使hs-cTnT仅轻度升高也能代表亚临床心脏损伤，且具有重要的临床意义，冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭等的患病率均随hs-cTnT升高而增加[10]。本研究进一步证实DM合并SCAD患者亦存在心肌损伤，可能与患者潜在心功能不全及未来心血管事件风险增加有关。虽然越来越多的研究已逐步证实SCAD患者的轻度心肌损伤也具有重要临床意义，但有关DM合并SCAD患者心肌损伤的影响因素及机制尚不清楚。

表3 各项指标与血清hs-cTnT水平相关分析

表4 多因素Logistic逐步回归分析影响DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的相关因素

本研究进一步探讨了影响DM合并SCAD患者心肌损伤的危险因素。首先，DM合并SCAD患者的日常饮食餐后血清TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C水平较空腹无显著变化，但TG及RLP-C水平较空腹显著升高，与既往研究结果一致[5]。此外，日常饮食餐后TG及RLP-C水平与血清hs-cTnT水平呈正相关，餐后HDL-C与hs-cTnT水平呈负相关，但空腹血脂指标与hs-cTnT不相关。可见，DM患者检测日常饮食后血脂水平基本可反映空腹血脂情况，尤其是TC、LDL-C水平，而且餐后血脂检测可减少DM患者低血糖风险，提高患者依从性。更重要的是，人群大部分时间处于餐后状态，餐后检测更能真实地反映患者的血脂水平，且DM合并SCAD患者日常饮食餐后的TG、RLP-C、HDL-C水平与hs-cTnT水平相关，可能会更好地预测心血管疾病风险。另外，血清hs-cTnT水平与性别、体重、MPV、Hcy、FBG以及eGFR水平均显著相关。

本研究进一步探讨影响DM合并SCAD患者心肌损伤的独立危险因素。将与血清hs-cTnT水平相关的因素纳入多因素Logistic逐步回归分析，最终发现餐后TG、FBG及Hcy水平是心肌损伤的独立危险因素。DM是一种慢性代谢性疾病，以糖脂代谢异常为主，且常合并Hcy水平升高[11]。近年来，高Hcy血症作为心血管疾病危险因素逐渐被大家认识。Hcy可通过增加氧化应激诱导心肌细胞凋亡[12]、促进血管内皮功能障碍、损害心脏舒张和收缩功能[13]等引起心肌损伤。本研究显示，Hcy对DM合并SCAD患者的心肌损伤具有预测价值，但相对FBG和餐后TG的作用较弱，说明Hcy在DM 合并SCAD患者的心肌损伤过程中可能起到辅助作用。同时，研究显示，FBG升高在DM合并SCAD患者的心肌损伤中具有重要作用。Whelton等[14]研究发现，DM患者的 hs-cTnT升高反映的亚临床心脏微血管损伤可能继发于FBG升高。血糖代谢异常可能通过诱发机体慢性低度炎症[2]、内皮功能障碍[15]引起心肌损伤。另外，血糖浓度升高致心脏微血管病变，缺血、缺氧导致心肌细胞坏死，引起心肌损伤[16]。本研究显示，日常饮食餐后TG水平是DM合并SCAD患者心肌损伤最重要的预测因素。既往关于餐后血脂的研究多基于高脂餐，一项基础研究将人高脂餐后血清中分离出的富含三酰甘油脂蛋白与人内皮细胞共孵育，血管细胞黏附分子1与E-选择素等水平均升高，引起炎症反应[17]。笔者前期研究显示，DM合并SCAD患者日常饮食餐后血清TG、RLP-C亦显著升高，且与血清炎症指标IL-6及TNF-α水平升高密切相关，说明DM患者日常饮食餐后TG的升高与DM患者机体慢性炎症状态密切相关[6]。因此，日常饮食餐后TG 水平的增加有可能通过诱发DM合并SCAD患者机体炎症状态来促进其心肌损伤的发生，说明日常饮食后餐后血脂检测对于DM尤其是合并SCAD患者具有重要的临床意义。

4 结论

本研究发现，DM合并SCAD患者亦存在心肌损伤，且与其潜在心功能不全密切相关。DM患者的餐后TG升高、FBG及Hcy升高共同参与DM合并SCAD患者心肌损伤的发生，且尤以餐后TG最为显著。针对DM合并SCAD进行日常饮食后血脂水平测定可真实反映患者的血脂水平，改善患者血脂检测的依从性，且具有心肌损伤的预测价值。