中晚期帕金森病症状波动的治疗进展

卫红涛，朱 珠

随着我国人口老龄化的加剧，帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在我国发病率和患病率分别为2/10万与797/10万人年[1]，在80岁以上人群中，发病率可达到1 663/10万人[1]。随着对PD病程认识的深入，治疗PD的理念也在发生变化，尤其是中晚期PD的治疗更加积极。在药物方面，一是新化合物的研发，因PD的治疗位点研究已较为充分，全新化合物近年来进展不大。二是新剂型的研发，通过特殊剂型，改善药物的吸收与作用时间，减少某些不良反应。随着疾病的进展，手术已成为近年来治疗该病进展较快的领域。针对PD治疗的用药管理，药师可以发挥积极作用：在PD初期，可以为患者制定个性化的治疗策略，延长药物的“蜜月期”，减少治疗初期药物不良反应发生，增加依从性等；在PD中晚期，可以通过调整药物的治疗剂量与使用方法，减少症状波动及异动症的发生，避免药物相互作用。因此，本文对近几年PD症状波动的治疗药物与方法进行综述。

1 药物治疗

PD的治疗目前仍以改善运动症状为主，通过补充多巴胺递质、直接刺激多巴胺受体、减少多巴胺代谢等方式，减少震颤、运动徐缓、肌张力增高、姿势保持障碍等症状。随着疾病的进展，中晚期PD患者常会出现运动症状的波动，产生异动症等新的运动障碍。近年来，随着对PD研究的深入，针对中晚期PD患者症状波动的药物与给药途径被逐渐应用到临床中，新药物与剂型对改善症状波动具有更好的效果。

1.1 多巴胺补充剂 多巴胺补充剂多为口服制剂，有普通片剂、缓控释制剂、水溶剂等多种剂型，作为PD经典的治疗药物，多巴胺补充剂仍是目前应用最为广泛的抗PD药，目前应用较多的为多巴丝肼(左旋多巴200 mg，苄丝肼50 mg)与卡左双多巴(左旋多巴200 mg，卡比多巴50 mg)两大类。多巴补充剂在症状波动的治疗中，主要使用卡左双多巴缓控释剂，通过缓控释技术，延长药物在体内的释放和吸收，达到平稳血药浓度的目的，延长药物的作用时间，从而改善剂末的冻结、晨僵等现象，对开关现象也有一定作用，规律的服药可以减少异动症的发生。2018年12月25日，美国FDA批准Inbrija上市，这是继2017年沙芬酰胺获批后第2种用于PD的药物。作为吸入剂，Inbrija利用Acorda Therapeutics的吸入方式递送药物。Inbrija通过将药物分子转化为多孔的干粉，递送高剂量的药物，绕过左旋多巴胃肠道吸收，提高了生物利用度[2]，同时也减少了胃肠道不良反应。主要用于改善PD “关”期症状[3]。在一项3期临床试验中[4]，约900名正在接受卡比多巴/左旋多巴治疗的PD患者，出现了“关”期症状。在12周的治疗后，Inbrija组相比对照组，患者的运动能力得到了显著提高。

1.2 多巴胺受体激动剂(Dopamine agonists，DAs) DAs作为PD早期治疗的首选药物，直接作用于神经细胞突触间隙后膜的多巴胺受体，因半衰期较长，可避免产生“脉冲样”刺激，减少和推迟运动并发症的发生，延长治疗的“蜜月期”[5]，也可在一定程度上减少因使用多巴胺补充剂引起的异动症。DAs用于症状波动的添加治疗，通过持续的多巴胺受体激动，改善运动障碍。目前已上市的药物包括普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡等。普拉克索与罗匹尼罗均有常释与缓释制剂，吡贝地尔为缓释制剂，罗替高汀为贴剂，阿扑吗啡为注射剂与舌下含片。DAs的选用应根据患者情况选择合适的药物，如胃肠道反应较大的患者，可选择透皮贴剂或注射剂。应用DAs需关注其可能增加某些不良反应的发生。尤其是以冲动控制障碍为主的不良反应情况，例如强迫性购物，病理性赌博，性欲亢进等。

1.2.1 普拉克索(Pramipexole) 该缓释制剂2010年在美国上市，2014年8月在国内上市，可用于各阶段PD患者的治疗，不仅能有效地控制PD运动症状，对PD相关抑郁也有治疗作用，并能显著提高患者的依从性[6]。普拉克索对多巴胺受体D2亚家族有高度选择性和特异性，对其中的D3受体有优先亲和力，在改善运动症状的同时，因对D3受体的选择性较强，对帕金森抑郁具有治疗作用。与常释剂型相比，缓释剂的作用时间更长，对中晚期患者的运动障碍、RBD症状、剂末现象及“开关”现象的改善作用均优于常释制剂[7-10]。

1.2.2 罗匹尼罗(Ropinirole) 该缓释剂于2008年在美国上市，2014年2月在国内上市，有常释、缓释2种剂型，对早中晚期PD均有较好疗效，可单独使用，也可作为辅助用药与左旋多巴复方制剂联用。罗匹尼罗可激活多巴胺D2、D3、D4受体，对D3受体的选择性高于D2、D4受体，对D1受体亲和力较弱。缓释剂能够改善帕金森患者症状、减少左旋多巴的用药剂量[11]。在晚期PD症状波动的治疗中，主要使用罗匹尼罗缓释剂型，能够有效改善病情，安全性相对较好[12]。

1.2.3 罗替戈汀透皮贴剂(Rotigotine patches) 此贴剂于2007年在美国上市，2018年6月在国内批准上市，其通过透皮给药技术，能够实现持续释放给药，避免首关效应，从而达到稳定的血药浓度。罗替戈汀对多巴胺D1、D2、D3受体均有选择性，同时对5-HT1A受体具有激动作用。可用于PD的各阶段(Hoehn-Yahr 1N4期)[13]，也可作为添加治疗。对晚期PD的治疗，能明显减少“关”期，增加“开”期时间。因其对5-HT1A受体的作用，还可改善PD患者的焦虑情绪[14]。透皮贴剂不经胃肠道吸收，可有效避免服药初期多巴胺受体激动剂的胃肠道不良反应，尤其适用于伴有胃肠疾病的患者应用。

1.2.4 阿朴吗啡(Apomorphine) 2004年在美国上市，主要用于中晚期PD症状波动的添加治疗。国内仅批准用于催吐与勃起功能障碍的治疗，尚未批准用于PD的治疗。其分子结构具有多巴胺的“刚性”形式，可以激活多巴胺D1样(D1，D5)和D2样(D2，D3，D4)受体[15-17]。皮下注射后快速起效，为注射用多巴胺受体激动剂，适用于出现吞咽障碍的中晚期患者。

AM-IMPAKT试验[18]结果表明，皮下注射阿扑吗啡可改善PD患者的运动症状。Martinez-Martin等[19]研究表明，阿扑吗啡同时可改善非运动症状，包括失眠、疲劳、情绪障碍、注意力缺陷、流涎、泌尿系统障碍、多汗症等，还减少了口服PD药物相关的胃肠道不良反应，提高PD患者的生活质量[20],在经济学上也有一定优势[21]。在安全性方面，有研究表明，阿扑吗啡可能会引起皮下结节和多巴胺能相关的不良反应[22]。

1.3 B型单胺氧化酶(Monoamine oxidase B,MAO-B)抑制剂 目前上市的有司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)和沙芬酰胺(Safinamide)3种，通过抑制脑内多巴胺降解，增加突触间多巴胺浓度，缓解帕金森症状，主要用于早期PD的治疗或中晚期的添加治疗。既往研究发现，MAO-B抑制剂与抗氧化剂合用，可能具有一定的神经保护作用和抗细胞凋亡性质[23]。雷沙吉兰比司来吉兰的抑制作用要强50倍，对MAO-B 选择性更高，与复方左旋多巴合用能够增强疗效，改善症状波动，但Cereda等[24]的研究发现，在长期服用时，两者差异无统计学意义。沙芬酰胺(Safinamide，SAF)于2017年经FDA批准用于左旋多巴/卡比多巴治疗的附加治疗，其不仅能抑制MAO-B，还能增加多巴胺再摄取、促进谷氨酸释放、阻断电压依赖性钠通道和调节钙通道，从而减少治疗异动症的发生。Cattaneo[25]、龙倩等[26]进行的临床研究表明，沙芬酰胺对早中晚期PD患者均有治疗效果，可增加中晚期患者的“开”期时间，减少“关”期时间。但在应用过程中，与其他MAO-B同样需要关注药物相互作用问题[24]。

1.4 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT) 抑制剂 COMT抑制剂需与左旋多巴制剂同时使用，通过抑制脑内、脑外COMT 活性，减少左旋多巴的代谢，增加其进入颅内的药量及转化为多巴胺的量而发挥治疗作用。它不仅能改善症状，还能预防或延缓运动并发症的发生。目前有恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋3种，但国内目前仅有恩他卡朋、托卡朋2种。当出现左旋多巴疗效减退时，可添加COMT治疗，用于改善“关”期症状及频率。恩他卡朋仅有中等外周作用，每日需要多次给药，安全性较好。托卡朋可进入颅内，但可引起严重的肝脏损伤，安全性较差。奥匹卡朋(Opicapone，OPC)于2016年6月在欧盟获得批准，是第三代COMT 抑制剂，具有长效，耐受性好，无严重肝功能损害的特点。FERREIRA[27]、Todorova[20,28]、BIPARKⅠ、Ⅱ[29-30]等临床试验均证明，每日给予50 mg OPC 可减少“关”期时间，且未增加伴有运动障碍的“开”期时间。

1.5 其他多巴胺能刺激治疗 研究表明，金刚烷胺缓释剂能减少异动症的发生，目前推荐对应用多巴胺补充剂的PD患者，在出现异动症后加用金刚烷胺对症治疗[31]。其他如Extended-release cabidopa-Levodopa( IPX066) 能改善症状波动[32]。

腺苷A2A受体拮抗剂Istradefylline是一种具有高度选择性的A2A受体拮抗剂，能够通过血脑屏障，对其他神经递质(包括多巴胺)的受体/转运蛋白缺乏亲和力[33]。A2A受体高度定位于纹状体和苍白球外侧部(Globus pallidus external,GPe)，是丘脑基底节-皮层回路的一部分[34]。Istradefylline通过激活纹状体和GPe受体的双重调节选择性地诱导间接途径的激活。阻断纹状体和GPe中的腺苷A2A受体可拮抗PD中D2受体失活引起的γ-氨基丁酸能(GABA)纹状体神经元的过度兴奋性，从而通过基底节平衡的正常化改善运动功能，减少每日“关”期时间。在与其他治疗药物合用时，可增加“开”期时间，仅少量病例出现“非棘手”的异动症[35]。

2 非药物治疗

2.1 脑深部电刺激术 对于晚期PD患者，当药物治疗对运动症状的效果可能越来越差甚至无效时，可以选择手术治疗。目前应用最广泛的手术为脑深部电刺激术(Deep brain stimulation，DBS)，DBS对帕金森患者的治疗机制并不完全清楚。手术通过立体定向技术向脑内植入电极，电极放置于丘脑底核(Subthalamic nucleus,STN)或苍白球内侧部(Globus pallidus internus,GPi)，通过发放电脉冲刺激，减少运动波动，改善运动迟缓和震颤，减少多巴胺能药物及药物相关的运动障碍[36]。DBS技术近年来在持续进展，包括分段触点式电极的应用，可进行多靶点刺激，同时减少不良反应的发生[37]；可充电植入脉冲发生器( IPG)，体积小作用持久。同时还可通过生物网络物理建模[38]，探索DBS刺激部位与症状改善的关系。目前DBS手术可以改善运动症状，减少药物剂量，但不能根治疾病，术后仍需要药物治疗[39-40]。

2.2 药师协同提升PD治疗的精细化和依从性 药师在早期、中晚期PD患者的治疗中都发挥着重要的作用[41]。对于早期PD患者的治疗，药师可通过自身的药学知识，在患者起始治疗、维持治疗中给予患者个体化的用药建议，增加药物疗效，减少药物不良反应的发生。如初始服用DAs，可引起明显的胃肠道反应，恶心、呕吐等，药师可建议患者从小剂量开始服药，通过与食物的搭配，减少这种不良反应的发生或减轻相应症状，从而提高患者用药的依从性[42-43]。

对维持治疗的患者，药师可根据症状为患者调整用药剂量，减少患者增加剂量的周期，延长左旋多巴的“蜜月期”，从而减缓患者出现症状波动、异动症的时间。同时，对因为长期服用抗PD药物出现的其他症状，如便秘、体位性低血压等，可进行提前干预，减少并发症的发生。

对于已经出现症状波动的患者，药师可依据药物种类、剂型、半衰期等特点，为患者选择更为合适的治疗药物，减轻“开关”现象、“异动症”的发生。行DBS术后的PD患者仍然需要药物治疗，药师可与医生密切合作，在患者术后应何时启动药物治疗、初始治疗药物应选用多大剂量、药物滴定的方法及药物剂量的调整等方面发挥作用[44]。

3 关于中晚期PD症状波动的治疗管理

对于中晚期PD患者的症状波动，根据患者症状波动的具体表现不同，英国NICE指南推荐不同的治疗方案[45-46]，具体见表1。部分新的治疗药物与方法尚未列入指南目录，需更多高质量研究与临床应用经验支持。

4 结语

表1 症状波动的治疗管理路径

综上所述,近年来人们对PD的关注越来越多，但如何更好地控制和治疗PD还需要多方面的努力。对中晚期PD患者出现的各类症状波动，需要多方合作来解决，由医生判断患者疾病的严重程度，判断是否需要进行手术治疗，并选择合适的治疗药物；由药师选择合适的治疗剂量、正确的用药方法，并对患者进行用药教育，提高患者的依从性。通过多方努力，减少症状波动的发生，提高患者的生存质量。