异丙托溴铵、沙丁胺醇合用对哮喘患儿的临床疗效、肺功能和炎症因子的影响

李俊稼，王 琳，简国江，梁玉兰，周太光，艾莉莉

(1.四川省泸州市人民医院 a.儿科，b.新生儿科，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属医院儿科，四川 泸州 646000)

小儿哮喘是儿科较为常见的一种具有气道高反应性炎症以及不同程度气道痉挛特点的慢性呼吸系统疾病[1]。糖皮质激素是小儿哮喘的主要治疗药物，能在一定程度上缓解患儿哮喘症状。研究表明，支气管舒张剂可在较短时间内改善患儿哮喘症状，降低因过量使用激素带来的副作用，疗效明确[2，3]。沙丁胺醇，又名万托林，作为一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，可有效地抑制组胺等致过敏性物质释放，防止支气管痉挛，改善患儿肺部症状，但长期效果不甚理想[4]。异丙托溴铵，又名爱全乐，是一种高选择性的抗乙酰胆碱药物，具有较强的扩张支气管作用，尤其适用于β受体激动药物治疗不耐受患者[5]。文献报道，异丙托溴铵与沙丁胺醇联合联合用药，在支气管扩张、肺功能改善方面效果更佳[6]。本研究旨在探讨异丙托溴铵、沙丁胺醇合用对哮喘患儿临床症状积分、症状缓解时间、肺功能、炎症因子以及免疫相关转录因子表达情况的影响。结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2017年4月至2019年4月收治的哮喘患儿120例，纳入标准：①符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[7]诊断标准；②轻、中度患儿；③患儿家属知情同意。排除标准：①合并重度、危重度急性发作患儿；②排除其他系统原发性疾病患儿；③对异丙托溴铵与沙丁胺醇过敏患儿；④依从性差，中途退出患儿。按入院顺序编号分为两组，单一用药组(单号)与联合用药组(双号)各60例，两组基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过我院医学伦理委员会审批。

表1 两组患儿一般资料比较 [n(%)]

1.2 治疗方法两组患儿入院后均予以抗感染、止咳、适当补液等治疗。单一用药组：加用沙丁胺醇(国药准字H11021384，北京海德润制药有限公司生产)治疗，雾化吸入，200 μg/次，2次/天。联合用药组：加用沙丁胺醇(治疗方法同单一用药组)+异丙托溴铵(国药准字H11022421，北京海德润制药有限公司生产)治疗，异丙托溴铵雾化吸入，40 μg/次，4次/d。疗程4周。

1.3 观察指标①临床症状积分[8]：0分：无气喘、胸闷、咳嗽、喉间哮鸣症状为正常；2分：气喘、胸闷、咳嗽症状偶尔发作，程度较轻，不影响睡眠或日常活动，双肺偶及哮鸣音为轻度；4分：气喘、胸闷、咳嗽症状较频繁发作，不影响睡眠，活动后较明显，双肺散在哮鸣音为中度；6分：气喘、胸闷、咳嗽症状频繁发作，影响睡眠或日常活动，双肺满布哮鸣音为重度；②临床症状缓解时间：观察记录两组治疗后咳嗽缓解时间、胸闷缓解时间、气喘缓解时间、哮鸣音消失时间；③肺功能：于治疗前及治疗4周后，采用北京麦邦全自动肺功能检测仪测量两组第一秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流量(PEF)、用力肺活量(FVC)的变化情况；④炎症因子：于治疗前及4周后，抽取两组患儿空腹静脉血，应用酶联免疫吸附法(ELISA)测量IL-4、IL-10、IL-18、TnF-α的变化情况；(5)免疫相关转录因子表达：应用实时荧光定量PCR(Real-time PCR)测量外周血转录因子B细胞淋巴瘤/白血病11B(BCL11B)、转录活化因子3(STAT3)、信号转导抑制蛋白3(SOCS3)、GATA结合蛋白3(GATA-3)、表达于T细胞的T盒(T-bet)的mRNA表达，以GAPDH为内参，2-ΔΔCt方法计算基因相对表达量；⑥不良发应：观察治疗过程中两组患儿是否发生恶心、头晕等不良反应。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数数据资料用(%)表示，比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床症状积分比较两组治疗前临床症状积分比较差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗4周后，两组气喘、胸闷、咳嗽、喉间哮鸣积分均较治疗前显著降低(P< 0.05)，且联合用药组下降幅度较单一用药组更大(P< 0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后临床症状积分比较 (分)

*与治疗前比较，P< 0.05；△与单一用药组比较，P< 0.05

2.2 两组患儿症状缓解时间两组治疗前症状缓解时间比较差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗4周后，联合用药组咳嗽缓解时间、胸闷缓解时间、气喘缓解时间、哮鸣音消失时间均显著短于单一用药组(P< 0.05)。见表3。

表3 两组治疗后症状缓解时间比较 (d)

2.3 两组患儿治疗前后肺功能比较两组治疗前肺功能比较差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗4周后，联合用药组FEV1、PEF、FVC水平显著高于单一用药组(P< 0.05)。见表4。

2.4 两组治疗前后炎症因子水平比较两组治疗前炎症因子差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗4周后，联合用药组IL-4、IL-18、Tnf-α水平显著低于单一用药组，IL-10显著高于单一用药组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表5。

表4 两组治疗前后肺功能比较

*与治疗前比较，P< 0.05；△与单一用药组比较，P< 0.05

表5 两组治疗前后炎症因子变化比较

*与治疗前比较，P< 0.05；△与单一用药组比较，P< 0.05

2.5 两组免疫相关转录因子表达情况比较两组治疗前免疫相关转录因子表达差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗4周后，联合用药组BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表达水平显著高于单一用药组，STAT3、GATA-3的mRNA表达水平显著低于单一用药组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后免疫相关转录因子表达情况比较

*与治疗前比较，P< 0.05；△与单一用药组比较，P< 0.05

2.6 不良发应比较联合用药组出现1例头晕，单一用药组出现1例轻度恶心，2例头晕，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.26，P> 0.05)。

3 讨论

支气管哮喘主要病理机制为气道高反应性与气道平滑肌痉挛，免疫炎症反应在此过程中发挥着重要作用，沙丁胺醇可有效抑制支气管痉挛发生，临床已证实其可用于治疗支气管哮喘、支气管炎以及肺气肿等，取得疗效较好[9]。但儿童体内β2受体与成年人相比较少，发育相对不成熟，加上长期给予β2受体激动剂气道可能产生抗性，其治疗小儿哮喘长期疗效有限[10]。抗胆碱能药物能够竞争性结合呼吸道胆碱能M受体，而胆碱能受体活性增强是促进气道平滑肌收缩的主要因素，也是导致喘息性疾病的主要原因[11]。异丙托溴铵作为一种高选择性的抗胆碱能药物，可舒张气道，抑制腺体黏液分泌，减轻呼吸道分泌物损害[12]。

本组病例中，治疗后，两组临床症状积分显著降低，联合用药组下降幅度大于单一用药组，联合用药组治疗后症状缓解时间显著短于单一用药组，肺功能各指标水平显著高于单一用药组，提示异丙托溴铵联合沙丁胺醇治疗小儿哮喘可明显改善患儿临床症状，提高治疗效果，促进患儿肺功能恢复，与文献报道结果一致[13]。分析原因为，异丙托溴铵可选择性阻断迷走神经末梢M受体，降低乙酰胆碱浓度，发挥舒张气道的作用，雾化吸入后起效快，药效持续时间较长，从而持续改善患儿哮喘症状，异丙托溴铵还能够促进细胞表面β2受体上调表达，增强平滑肌对沙丁胺醇的敏感性，两者联合使用平喘作用显著，可提升患儿肺功能[14，15]。体内哮喘相关细胞因子动态平衡失调，可诱发慢性气道炎症反应，炎症因子水平过高会促进中性粒细胞趋化，引起气道高反应，BCL11B、STAT3、SOCS3、GATA-3、T-bet作为哮喘免疫应答的相关转录因子，可调节Th1/Th2细胞分化，上述相关转录因子表达水平与Th1/Th2细胞数量呈显著相关性，Th1/Th2功能失调会造成患儿免疫功能降低，加重哮喘病情[16，17]。本组病例中，治疗后，联合用药组炎症因子IL-4、IL-18、TnF-α水平显著低于单一用药组，IL-10显著高于单一用药组，免疫相关转录因子BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表达水平显著高于单一用药组，STAT3、GATA-3的mRNA表达水平显著低于单一用药组，提示异丙托溴铵与沙丁胺醇联合治疗具有协同作用，两者联合应用可明显减轻患儿炎症反应，调节免疫相关转录因子表达。究其原因可能与异丙托溴铵和沙丁胺醇联合使用有关，沙丁胺醇可通过抑制肥大细胞等减少炎症因子分泌释放，发挥抗炎作用，异丙托溴铵可直接作用于患儿气道，与胆碱能受体结合，从而缓解支气管痉挛，松弛平滑肌，而异丙托溴铵又可促使沙丁胺醇药效进一步加强，两者作用机制存在一定的互补性，因此在联合使用时协同作用显著[18]。乔凌燕等[19]使用布地奈德异丙托溴铵与沙丁胺醇联合氧化雾化治疗小儿喘息性肺炎发现，观察组治疗后总有效率显著高于单一用药组，肺功能各项指标显著优于单一用药组，临床症状消失时间显著短于单一用药组，本文结果与其相符。此外，联合用药组与单一用药组不良反应发生率无统计学差异，提示异丙托溴铵与沙丁胺醇药物安全性较好，不良反应较少，用于治疗小儿哮喘，安全可靠。

综上，异丙托溴铵与沙丁胺醇联合治疗小儿哮喘可明显改善患儿临床症状，缩短症状缓解时间，促进患儿肺功能恢复，减轻炎症损伤，增强患儿免疫能力，在提升临床效果的同时安全性良好，值得临床借鉴应用。