新型冠状病毒感染的肺炎患者鼻咽拭子病毒核酸阴转时间的影响因素分析

时正雨，何沅鸿，杨 铭，段 萌，王 翼，赖 敏，闾 梦，罗 川，王大志，赵 勇，康信通，蔡玉郭，冉启惠

(成都市公共卫生临床医疗中心，四川 成都 610000)

2019年12月中国武汉爆发新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎(novel coronavirus-infected pneumonia，NCIP)，截至2020年2月8日24时，全国累计报道确诊病例37198例[1]。成都市公共卫生临床医疗中心作为成都市收治该病的定点医院，自2020年1月16日开始陆续接收患者，至2月9日已有33例患者实现鼻咽拭子病毒检测阴转，本研究对可能影响阴转时间的相关因素做了早期探索，现将结果总结如下，以供临床工作人员参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2020年1月16日至2月9日在成都市公共卫生临床医疗中心诊断为新型冠状病毒感染的肺炎经治疗后鼻咽拭子病毒核酸检测阴转的患者33例。纳入标准：①符合2019新型冠状病毒感染肺炎确诊病例的诊断标准[2]。②首诊时鼻咽拭子实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。③截止2020年2月9日已实现鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测阴转。排除无法配合完成鼻咽拭子采集者。

1.2 方法抗病毒药物的治疗方案[2]为α干扰素(商品名：安达芬，安徽安科生物工程股份有限公室，产品批号：20200126)雾化吸入500万U/次，2次/天，洛匹那韦/利托那韦片(商品名：克立芝，意大利雅培制药有限公司，产品批号：1112252)500 mg/次，2次/天。采集患者的一般资料、临床表现、药物治疗情况、入院前后24小时内的鼻咽拭子病毒核酸检测结果、肺部影像学检查(胸部CT，无法外出检查者行床旁胸部CR)、氧合指数、CD4细胞计数等。观察鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测的阴转时间，分析病毒核酸检测阴转时间的影响因素。病毒核酸阴转定义为监测患者体温连续正常3天开始连续每日采集鼻咽拭子标本，连续两次检测结果为阴性，每次采样间隔至少1天[2]，阴转时间为起病日期至第一次检测阴性的标本采集日期的天数。

1.3 统计学方法统计分析采用SPSS 22.0软件。计数资料以率(%)表示，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示。鼻咽拭子病毒核酸阴转时间的计算采用Kaplan-Meier法，病毒核酸阴转时间的影响因素采用Cox风险比例回归模型进行分析，以风险比(HR)表示该因素影响阴转时间的概率，当HR<1时该因素为危险因素，反之HR>1时为保护因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料总计纳入33例患者，年龄19～74岁[41.0(34，62)岁]，男19例(57.6%)，一般情况、临床症状、基线实验室检查数据和治疗情况见表1。

表1 患者的一般资料、临床症状、实验室和影像学检查资料、治疗情况

2.2 病毒核酸检测阴转时间33例患者从起病到体温恢复正常为2～17天[(8.390±9.905)天]，鼻咽拭子核酸检测阴转时间为5～25天[(13.240±4.848)天]。

2.3 病毒核酸检测阴转时间的影响因素单因素Cox回归分析显示，临床分型为重型或危重型、使用α干扰素雾化治疗和使用胸腺法新治疗对鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测阴转时间的影响有统计学差异(P<0.05)，见表2。将上述有统计学差异的单因素带入Cox风险比例模型进行多因素分析，显示临床分型为重型或危重型是影响阴转时间的独立危险因素(P=0.001)，使用α干扰素雾化治疗、使用胸腺法新治疗分别是独立保护因素(分别为P=0.032和P=0.028)，见表3和图1。

表2 影响鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测阴转时间的单因素Cox分析 (n=33)

表3 影响鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测阴转时间的多因素Cox分析

3 讨论

自2003年SARS爆发流行后，此次在武汉市开始爆发并很快遍及全国的2019-nCoV感染的肺炎是我国遭受的最严重一次疫情。2019-nCoV为新发现的β属冠状病毒，推断其自然宿主很可能为蝙蝠，但中间宿主尚不明确[3]。由目前的流行状况看来，该病毒的传染性强，存在明确的人传染人证据，并有家庭集聚现象[4]。患者多数有明确的流行病学史，现认为潜伏期为1～14天，多为3～7天，最常见的临床症状为发热、咳嗽、乏力和全身肌肉酸痛，部分患者可能有鼻塞、流涕、咽痛、腹泻等，重症病人可出现脓毒症、其他脏器功能的损害，肺部影像学多表现为双肺斑片影及间质改变，外周带明显，可进展为双肺多发磨玻璃影和浸润影，实验室检查早期外周血白细胞计数正常或减少，淋巴细胞计数减少，明确诊断依赖呼吸道或血液标本实时荧光RT-PCR检出2019-nCoV核酸或病毒基因测序[2，3，5]，本次研究所纳入的病例基本符合上述特点。试行第五版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案将该病分为轻型、普通型、重型和危重型[2]，本研究显示重型或危重型的患者鼻咽拭子的2019-nCoV核酸阴转时间长于普通型患者(P=0.001)。

目前尚无高级别循证证据支持的特异性抗病毒药物，第五版诊疗方案中把α干扰素雾化吸入治疗、口服洛匹那韦/利托那韦列入可考虑的治疗方案。本研究显示使用α干扰素雾化吸入治疗的病人取得了相对更短的鼻咽拭子核酸检测阴转时间(P=0.032)，而使用洛匹那韦/利托那韦治疗的病例尚未显示出统计学差异。α干扰素雾化吸入治疗对病毒核酸阴转时间的影响考虑可能与其抗病毒和免疫调节作用有关，该治疗方法在小儿病毒感染所致的肺炎、疱疹性咽峡炎、手足口病和轮状病毒肠炎中具有良好的临床疗效和较小的毒副反应[6]，本研究显示α干扰素雾化治疗在缩短患者鼻咽拭子2019-nCoV核酸检测阴转时间上有优势，有助于缩短患者的隔离治疗时间、节约医疗资源。洛匹那韦/利托那韦在过去SARS和MERS的治疗中能够降低ARDS发生率和死亡率[7，8]，早期应用有望降低死亡率和糖皮质激素用量[9]。本研究的数据尚未显示出洛匹那韦/利托那韦对核酸检测阴转时间有显著影响，后续研究将收入更多样本以期得到更准确的证据。胸腺法新具有免疫增强作用，临床上用于免疫损害患者和慢性乙型肝炎患者，但其作用机理尚未完全阐明，本研究中对CD4细胞计数小于350 cell/μl的患者给予了该药治疗，接受治疗者核酸检测阴转时间缩短(P=0.028)，考虑增进患者自身免疫功能可能有助于缩短病程及传染期。现仍有多种药物如抗病毒药物阿比多尔、达芦那韦等以及中医中药治疗方案可能陆续投入对2019-nCoV感染肺炎的临床治疗，有望得到更多的真实世界研究数据。

本研究的局限性主要在于样本量较小，对一些合并基础疾病如糖尿病、慢性阻塞性肺病和长期血液透析治疗患者的临床资料较少，后续研究中将纳入更多的病例有望得到更加详实、准确的数据。综上，本研究是基于2019-nCoV感染肺炎的早期探索，显示重型或危重型病例鼻咽拭子核酸检测阴转时间较长，使用α干扰素雾化治疗和胸腺法新可缩短鼻咽拭子核酸检测阴转时间，所得数据旨在为救治2019-nCoV感染肺炎患者的临床工作和研究提供参考。