中国北京人群高尿酸血症与非酒精性脂肪肝的相关性研究

张媛媛 杨龙艳 王岩 孙荣欣 付颖 赵冬

[摘要] 目的 調查中国北京有关人群高尿酸血症与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的相关性。 方法 选择2017年7月～2018年5月在北京市通州区潞河医院体检中心进行健康体检的6750名人群作为研究对象。收集的指标包括人群的基本资料及相应的生化指标和腹部彩超等。比较高尿酸血症者和非高尿酸血症者的基本资料、生化指标及代谢综合征和脂肪肝发生率，根据文献将血尿酸水平四分位数分层，利用二元logistic回归控制多重混杂因素后分析高尿酸血症是否是NAFLD的独立危险因素。 结果 男性中，高尿酸血症患者体重、体重指数（BMI）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐（Scr）较非高尿酸血症水平升高（P < 0.05），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降（P < 0.05）。女性中，高尿酸血症患者体重、BMI、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酰氨基酸转移酶、TG、TC、LDL-C、Scr较非高尿酸血症水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。无论男女高尿酸血症患者NAFLD发病率和代谢综合征都较非高尿酸血症高（P < 0.05）;经过多种混杂因素矫正，血尿酸每增加50 μmol/L，女性NAFLD的发生风险增加11.2%（P < 0.05）;将血尿酸水平按照四分位数进行分层后，经过多种混杂因素矫正，采用logistic回归方法发现随着血尿酸水平的增加NAFLD的发生风险逐渐增高（以血尿酸≤270 μmol/L作为参照，其血尿酸271～320 μmol/L人群，NAFLD发生风险为1.258倍（95%CI：1.012～1.563）;血尿酸321～379 μmol/L人群，NAFLD发生风险为1.523倍（95%CI：1.226～1.892）;血尿酸≥380 μmol/L人群，发生风险为1.696倍（95%CI：1.338～2.148），血尿酸与NAFLD呈正相关，是发生NAFLD的独立危险因素，而男性没有此相关性。 结论 血尿酸是NAFLD的独立危险因素，并且具有性别差异性，女性较男性更具有相关性。

[关键词] 非酒精性脂肪肝;高尿酸血症;性别差异;相关性研究;发生风险

[中图分类号] R575.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（b）-0111-05

Correlation analysis of hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver in Beijing of China

ZHANG Yuanyuan   YANG Longyan   WANG Yan   SUN Rongxin   FU Ying   ZHAO Dong

Endocrine Metabolism and Immunization Center， Luhe Hospital， Capital Medical University， Beijing   101149， China

[Abstract] Objective To investigate the association between hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver （NAFLD） in Beijing of China. Methods A total of 6750 participants who enrolled in the physical examination from July 2017 to May 2018 at the Health Checkup Center of Luhe Hospital in Tongzhou District， Beijing. The data included the basic information of the population and the corresponding biochemical indicators and abdominal color ultrasound. The differences in the basic data， biochemical indicators， metabolic syndrome， and the incidence of fatty liver between hyperuricemia and non-hyperuricemia were compared. According to the literature， the quartiles of serum uric acid level were analyzed and whether hyperuricemia was an independent risk factor for NAFLD after controlling for multiple confounders using binary logistic regression. Results In men， the body weight， body mass index （BMI）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and creatinin （Scr） of patients with hyperuricemia were higher than those without hyperuricemia （P < 0.05）， while the high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） level was lower （P < 0.05）. In women with hyperuricemia， weight， BMI， alanine aminotransferase， asparagine aminotransferase， TG， TC， LDL-C， and Scr were higher than those without hyperuricemia （P < 0.05）， while HDL-C levels were lower （P < 0.05）. The incidence of NAFLD and metabolic syndrome in both men and women with hyperuricemia was higher than that of non-hyperuricemia （P < 0.05）. After correction for various confounding factors， for every 50 mol/L increase in serum uric acid， the risk of occurrence of NAFLD increased by 11.2% （P < 0.05）. After stratifying uric acid levels according to quartile， logistic regression was used to find that the risk of nonalcoholic fatty liver increased with the increase of serum uric acid level after multiple confounding factors were corrected （blood uric acid ≤270 μmol/L as a reference， the blood uric acid in 271-320 μmol/L crowd their risk of the occurrence of NAFLD was 1.258 times （95%CI：1.012-1.563）， blood uric acid in 321-379 μmol/L， the risk was 1.523 times （95%CI：1.226-1.892）， the risk of occurrence was 1.696 times （95%CI： 1.338-2.148） in serum uric acid ≥380 μmol/L. Serum uric acid was positively correlated with NAFLD， which was an independent risk factor for the occurrence of NAFLD. Conclusion The uric acid is an independent risk factor for NAFLD disease and that it is gender-differentiated. Women are more relevant than men.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver; Hyperuricemia; Gender differences; Correlation studies; Occurrence risk

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全世界最常见的肝脏疾病。NAFLD是一种由多因素造成的慢性疾病，病因包括基因、环境和代谢性等[1]。有文献报道中国人群NAFLD的发病率为15%～30%[2-3]。NAFLD的患病率超过了肥胖，高血压和2型糖尿病等慢性病。因此，NAFLD被认为是主要威胁健康的经济负担疾病[4-5]。

高尿酸血症定义为血清尿酸盐浓度在男性中 >420 mmol/L，而女性中>360 mmol/L[6]。在过去的几十年中，高尿酸血症的发病率似乎在中国人口中越来越高。越来越多的研究[7-9]显示，血尿酸是心血管疾病的独立危险因素，其病理过程包括胰岛素抵抗、氧化应激、全身性炎症，都被认为是NAFLD发展或进展的重要风险因素。最近的研究[10-11]提示升高的血尿酸与NAFLD的发展或进展有关。然而，关于血清尿酸（SUA）和NAFLD之间关联的数据在中国人口中的研究有限，并且其性别之间是否有差异性，尚不清楚。因此，本研究旨在调查中国北方地区30～80岁人群的高尿酸血症与NAFLD的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年7月～2018年5月在北京市通州区潞河医院体检中心参加年度医疗检查的体检人群作为研究对象。排除信息缺失或不完整问卷、既往有使用药物史，饮酒或遗传性疾病等。最后本研究共纳入6750名参与者，年龄30～80岁，其中男1877名（非高尿酸血症1396名，高尿酸血症481名，平均年龄均为63.73）;女4873名（非高尿酸血症3667名，平均年龄61.00岁，高尿酸血症1206名，平均年龄62.00岁）。

1.2 数据测量

体重指数（BMI）计算公式为体重（kg）/身高（m2）。受试者在一个相同的环境和坐位，通过使用自动血压计测量血压，训练有素的护士测量血压3次，然后将3次测量的平均值视为血压。

1.3 生化检查

所有参与者禁食一夜（12 h）后采血。检测的生化指标包括血浆葡萄糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬酰胺氨基转移酶（AST）等检查。使用Hitachi 7180自动分析仪（日立全自动生化分析仪7180，日本）进行检测。

1.4 定义

NAFLD的诊断依据超声波技术人员进行评估。根据中国肝病学会于2006年2月修订的NAFLD定义和治疗指南[12]：“重度饮酒”是指男性每周饮酒>140 g，女性每周饮酒>70 g。因此存在以下情况者需要排除：具有过量饮酒（男性饮酒量>140 g/周，女性饮酒量>70 g/周），在过去的6个月内使用致脂性药物，既往有肝炎病史等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0（SPSS，Lnc，Chicago，IL）软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验或者Mann-Whitney U检验;计数资料以百分比表示，采用χ2检验。根据既往文献报道，将血尿酸水平四分位数[13]。利用3种模型采用二元logistic回归分析用来检验高尿酸和NAFLD的关系。模型1：仅将血尿酸代入模型作为自变量，方法选择输入法。模型2：（矫正年龄和BMI）：将血尿酸、年龄和BMI均代入模型，方法选择输入法。模型3：（矫正年龄和BMI、收缩压、舒张压、腰围、臀围、ALT、AST、TG、LDL-C、TC、HDL-C、FPG、肌酐（Scr）、TBIL、代谢综合征、NAFLD），将血尿酸和上述所有指标代入模型，方法选择输入法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

在纳入的參与者中，共有1685名符合NAFLD的诊断，其发病率为25.0%。高尿酸血症在人群中的发病率为24.9%。男性比例为25.6%，女性为24.7%。在男性中，高尿酸血症患者体重、BMI、TG、TC、LDL-C、Scr较非高尿酸血症水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。在女性中，高尿酸血症患者其体重、BMI、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、Scr较非高尿酸血症水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。高尿酸血症患者中NAFLD的发病率和代谢综合征都较非高尿酸血症患者的发病率高。见表1。

2.2 血尿酸水平和NAFLD的相关性

女性中，血尿酸每增加50 μmmol/L，其OR（未矫正）=1.312（1.259～1.368），即NAFLD的发生风险增加1.31倍，而矫正后的模型2中OR=1.174（1.122～1.229），经过多种混杂因素矫正的模型3中OR=1.112（1.058～1.171），NAFLD的发生风险仍增加11.2%，差异有统计学意义（P < 0.05）。男性中，其OR（未矫正）=1.191（1.123～1.263），即NAFLD的发生风险增加19%，而矫正后的模型2中OR=1.12（1.049～1.196），模型3中OR=1.081（0.999～1.169），经过多种混杂因素矫正，血尿酸水平与NAFLD的发生风险没有相关性。

2.3 不同性别血尿酸水平四分位数中NAFLD的发生风险

将血尿酸水平按照四分位数分层后，进行二元logistic回归显示随着血尿酸升高，其NAFLD的发生风险在女性中也逐渐增加，是NAFLD的独立危险因素。女性中，在模型1中（未经过矫正），与血尿酸在Q1水平的人群比较，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD发病率增加1.58倍（95%CI：1.313～1.915），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD的发病率增加2.393倍（95%CI：1.988～2.88），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD的发病率增加3.352倍（95%CI：2.761～4.070）。在模型2中（经过年龄和BMI矫正），与血尿酸Q1水平的人群比较，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD发病率增加1.382倍（95%CI：1.129，1.692），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD的发病率增加1.731倍（95%CI：1.417～2.116），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD发病率增加2.089倍（95%CI：1.691～2.581）。在模型3中（经过多种混杂因素矫正），与血尿酸在Q1的人群比较，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD的发病率增加1.258倍（95%CI：1.012～1.563），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD发病率增加1.523倍（95%CI：1.226～1.892），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD的发病率增加1.696倍（95%CI：1.338～2.148），差异有统计学意义（P < 0.05）。而过多因素矫正后男性没有显示这种相关性（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

横断面研究，发现男性与女性高尿酸血症的发病率差异不大（女24.7%，男25.6%）。高尿酸血症患者无论男女其代谢性指标（血脂、血糖、BMI等）、代谢综合征的发病率（女性为81.8%、63.0%，男性为50.1%、39.8%）和NAFLD的发病率（女性为38.1%、21.5%，男性为31.2%、20.5%）均较非高尿酸血症高。另外在女性中，血尿酸每增加50 μmmol/L，未经过矫正，其NAFLD的发生风险增加1.31倍，而经过矫正后发生风险仍增加1.11倍（P < 0.05），提示女性中高血尿酸水平与NAFLD的发生风险仍呈正相关，是独立的危险因素。而男性未显示出这种相关性。就目前为止，这是国内报道的基于30～80岁的中国北方人群的血尿酸和NAFLD的相关性，具有性别差异性。

研究[14]显示血尿酸与多种代谢紊乱密切相关，而血脂异常为代谢综合征的指标之一，我国1项随访研究显示随着高尿酸水平的增加高脂血症发病率逐渐增加。本研究中也证实了这一点，无论男女高尿酸血症患者血脂高于非高尿酸血症患者。高尿酸血症有可能抑制催化TG分解的酶，使血清TG分解减少，引起血清TG水平的升高。

研究显示NAFLD与年龄和BMI相關，因此本研究首先矫正这两个变量，结果提示无论男女性其血尿酸水平和NAFLD均有显著相关性，随后又矫正BMI、血压、腰围、臀围、肝功、血脂、血糖、糖化、白细胞、CRP等指标。无论如何，当矫正混杂因素后仍旧可以看到女性血尿酸增加与NAFLD发生风险呈正相关性，而男性未显示出相关性。

本研究得到结果其他报道相一致[15]。胡晓宇团队[16]共纳入1479例患者，结果提示高尿酸血症是NAFLD的危险因素，其发生风险为2.75倍。国外1项研究[17]也提示即使非肥胖患者其血尿酸和NAFLD呈正相关，并且提示血尿酸是一个简单有效预测NAFLD的指标。最新的meta分析也提示高尿酸和NAFLD存在相关性[18]。1项来自于小龙团队[19]浙江人群共1006名体检人群的研究显示男性较女性其血尿酸与NAFLD的关系更密切，男性患有高尿酸血症发生NAFLD的风险更高。其结果与本研究结果不太一致，其原因一方面纳入的人群不一致，另外在于其研究中女性NAFLD的发病率较男性是明显减少，本身存在人群偏倚。其血尿酸自变量定义不一样，因此最后得到的结果不一致。关于本研究性别差异引起的相关性可能有以下方面可以解释。首先，性别差异引起的生活方式和饮食偏好上的可能是造成这种差异的原因之一。人们发现男女在危害健康的行为，例如吸烟和饮酒，通常会随性别而变化，也是NAFLD的常见危险因素。

目前有几个潜在的机制解释了高尿酸血症和NAFLD之间的显著关系。第一种可能的解释是胰岛素抵抗，被认为是NAFLD发展的关键因素。以往研究[20-21]发现高尿酸血症与高胰岛素血症和胰岛素抵抗密切相关，这恰恰是NAFLD的发展和进展中非常重要的作用。一些研究[22]还显示高尿酸血症与血高胰岛素水平和胰岛素抵抗指标呈正相关，并且还降低血尿酸排泄[23]。另外NAFLD伴随着氧化应激和慢性炎症，而血尿酸具有促氧化毒性，可刺激脂肪合成酶如乙酰辅酶A羧基酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰CoA去饱和酶Ⅰ等表达，进而促进TG聚集导致NAFLD的发生[24]。众所周知，NAFLD与氧化应激和危险细胞因子的风险增加有关，并且降低了抗肿瘤的风险。如前所述，脂联素这些变化可引起动脉内炎性反应，恶化动脉硬化。血尿酸可能刺激促炎性细胞因子的分泌（如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等），这些炎性细胞因子与NAFLD密切相关。

本研究也有其局限性。首先这是一个单中心、回顾性的横断面研究。NAFLD和高尿酸血症的因果关系未能研究。另外采用彩超定义NAFLD，未采用更精准的核磁检查。在人群的选择中，不能排除偏向选择的可能性，研究中的体检者往往会受过良好教育，更健康并拥有更好的生活方式。因此，对NAFLD患病率的估计可能有偏见。

总之，本研究结果提示了NAFLD是一种非常常见的疾病，本研究发现血尿酸是NAFLD的独立危险因素，但是具有性别差异性，女性较男性更具有相关性。在以后研究中需要进一步研究血尿酸在NAFLD的进展作用。

[参考文献]

[1]  Ou H，Fu Y，Liao W，et al. Association between Smoking and Liver Fibrosis among Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease [J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2019，15：6028952.

[2]  Fan JG，Zhu J，Li XJ，et al. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai，China [J]. J Hepatol，2005，43（3）：508-514.

[3]  Fan JG，Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China [J]. J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[4]  Long MT，Massaro JM，Hoffmann U，et al. Alcohol Use is Associated with Hepatic Steatosis Among Persons with Presumed Non-alcoholic Fatty Liver Disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2019，pill：S1542-3565（19）31309-6.

[5]  Singal AK，Kamath PS. Acute on chronic liver failure in non-alcoholic fatty liver and alcohol associated liver disease [J]. Transl Gastroenterol Hepatol，2019，11（4）：74.

[6]  Liu L，Lou S，Xu K，et al. Relationship between lifestyle choices and hyperuricemia in Chinese men and women [J]. Clin rheumatol，2013，32（2）：233-239.

[7]  Rahimi-Sakak F，Maroofi M，Rahmani J，et al. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality：a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants [J]. BMC Cardiovasc Disord，2019， 19（1）：218.

[8]  Gaita L，Timar R，Lupascu N，et al. The Impact Of Hyperuricemia On Cardiometabolic Risk Factors In Patients With Diabetes Mellitus： A Cross-Sectional Study [J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2019，12：2003-2010.

[9]  Taher R，Sara JD，Prasad M，et al. Elevated serum uric acid is associated with peripheral endothelial dysfunction in women [J]. Atherosclerosis，2019，290：37-43.

[10]  Xu C，Yu C，Xu L，et al. High serum uric acid increases the risk for nonalcoholic Fatty liver disease：a prospective observational study [J]. PLoS One，2010，5（7）：e11578.

[11]  Ryu S，Chang Y，Kim SG，et al. Serum uric acid levels predict incident nonalcoholic fatty liver disease in healthy Korean men [J]. Metabolism，2011，60（6）：860-866.

[12]  中華医学会肝脏病学分会和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2006，14（3）：161-163.

[13]  Wu SJ，Zhu GQ，Ye BZ，et al. Association Between Sex-Specific Serum Uric Acid and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Chinese Adults-A Large Population-Based Study [J]. Medicine（Baltimore），2015，94（17）：e802.

[14]  刘莉，张卿，宋冕，等.血清尿酸水平对代谢性疾病影响的研究[J]中华健康管理学杂志，2018，12（3）：216-224.

[15]  Liang J，Pei Y，Gong Y，et al. Serum uric acid and non-alcoholic fatty liver disease in non-hypertensive Chinese adults： the Cardiometabolic Risk in Chinese（CRC）study [J]. Eur Rev Med Pharmacolo Sci，2015，19（2）：305-311.

[16]  Hu XY，Li Y，Li LQ，et al. Risk factors and biomarkers of nonalcoholic fatty liver disease：an observational cross-sectional population survey [J]. BMJ Open，2018，8（4）：e019974.

[17]  Oral A，Sahin T，Turker F，et al. Relationship Between Serum Uric Acid Levels and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Non-Obese Patients [J]. Medicina，2019，55（9）.pii：E600.

[18]  Darmawan G，Hamijoyo L，Hasan I. Association between Serum Uric Acid and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease：A Meta-Analysis [J]. Acta Med Indones，2017，49（2）：136-147.

[19]  Yu XL，Shu L，Shen XM，et al. Gender difference on the relationship between hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver disease among Chinese：An observational study [J]. Medicine，2017，96（39）：e8164.

[20]  Kitade H，Chen G，Ni Y. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance：New Insights and Potential New Treatments [J]. Nutrients，2017，9（4）.pii：E387.

[21]  Sui X，Church TS，Meriwether RA，et al. Uric acid and the development of metabolic syndrome in women and men [J]. Metabolism，2008，57（6）：845-852.

[22]  Wu Y，He H，Yu K. The Association between Serum Uric Acid Levels and Insulin Resistance and Secretion in Prediabetes Mellitus： A Cross-Sectional Study [J]. Ann Clin Lab Sci，2019，49（2）：218-223.

[23]  Quinones Galvan A，Natali A，Baldi S，et al. Effect of insulin on uric acid excretion in humans [J]. Am J physiol，1995，268（1 Pt 1）：E1-E5.

[24]  Choi YJ， Shin HS，Choi HS，et al. Uric acid induces fat accumulation via generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes [J]. Lab Invest，2014，94（10）：1114-1125.

（收稿日期：2019-11-21  本文編辑：刘永巧）