环境铅暴露对儿童智力影响的Meta分析

屈腾佼，孙明军，高张晋，赵青云，何作顺

（大理大学公共卫生学院，云南大理 671000）

铅是高毒性的重金属污染物之一，因其重要的工业价值而被广泛应用于各行各业中，使得人类通过不同方式和途径摄入铅及其化合物，导致人体多个器官系统产生严重的病变和损伤〔1-2〕。铅在人体具有吸收率高、易蓄积、半衰期长、降解缓慢、危害较大等特点〔3〕，是我国重点关注和监测的有害金属之一。相较成年人发育成熟的器官系统，儿童尚未健全的各器官系统正处于发育关键时期，其中，神经系统作为主要靶器官对铅毒性尤为敏感〔4〕，近年大量研究显示，随铅暴露剂量的增多，儿童行为和智力发育异常越加明显〔5-6〕。测量儿童智商的分值高低在一定程度上可作为儿童神经功能受铅毒性影响的观察指标，其指标包括总智商（FIQ）、语言智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。近年研究报道发现，各研究学者在对铅和儿童智力研究分析时，因其存在各类难以避免的因素影响，最终导致各统计学结论之间时有不一致性发生。基于此种差异，本文通过收集整理2006至2018年国内外关于铅和儿童智力研究的数据资料，使用Meta分析方法对所有纳入文献进行综合分析和评价，明确铅对儿童智力的具体影响，从而为铅中毒的防治提供科学依据和参考。

1 资料来源与方法

1.1文献检索利用计算机检索数据库如中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、Medline和PubMed等。中文检索式为：篇名（铅或血铅或铅暴露）并且（儿童或学龄儿童）并且（智力或智商或智力发育或神经行为或神经系统）；英文检索式为：Title（lead OR Pb OR blood lead OR lead exposure）AND（children OR child OR school children）AND（IQ OR intelligence ORneurobehavior OR nervous system），检索时间为从建库至2018年12月。

1.2纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①国内外2006至2018年铅暴露对儿童智力影响的文献；②年龄在0～18岁且只含铅暴露因素和智力关系的儿童；③文献含所研究的相关数据完整（样本量、均数、标准差等）；④血铅浓度小于100μg/L为分析对照组；⑤采用联合型瑞文智力量表或韦克斯勒智力量表。

1.2.2 排除标准 ①不符合纳入标准要求；②样本量过小（n＜10）；③队列研究文献；④相关资料重复、质量较差、数据不全且无法转换成（±s）；⑤不含先天性或其他因素导致智障儿童。

1.3统计方法

1.3.1 数据整理 对纳入文献进行基本信息和数据信息资料整理：第一作者、发表年限、研究现场、研究组别、样本量以及均数差（MD）包含的FIQ、VIQ和PIQ各项指标。

1.3.2 纳入文献质量评价 根据检索策略、纳入排除标准和详读全文筛选符合要求的文献，采用文献评估量表（JBI）〔7〕标准对预纳入文献进行质量评分。该JBI标准共包含10个项目且分3个等级：①在文献中各项目有详细阐述得2分；②只提及项目未进行具体阐述得1分；③该项目无任何说明得0分。

1.3.3 统计分析方法 使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3〔8〕软件进行Meta分析，对纳入的14篇文献进行异质性检验，当统计量I2＞50%时说明各研究文献之间存在的异质性较大，应选用随机效应模型（Randomized Effects Model），反之I2＜50%时选用固定效应模型（Fixed Effects Model），以合并MD和其95%置信区间（CI）为统计量分析〔9〕。通过固定效应模型和随机效应模型计算比较合并值，以及采用逐一剔除因素等方法进行敏感性分析，以判断研究结果的稳定性。同时采用亚组分析方法找出各研究之间存在的异质性因素，最后绘制漏斗图，判断是否存在发表偏倚〔10〕。

2 结果

2.1文献检索与筛选根据检索策略共搜到891篇文献，二次检索出1篇，中英文分别搜到739、153篇。通过浏览文献标题及摘要，剔除重复、交叉发表文献；通读全文剔除数据不全或样本少的文献，最后共纳入14篇文献〔11-24〕，共含有3 865个研究对象。纳入文献检索选择流程图和基本信息及JBI质量评分表见图1、表1。

图1 文献检索选择流程图

表1 纳入文献基本信息及JBI质量评分

续表1

2.2 铅暴露对儿童FIQ、VIQ和PIQ的影响 铅暴露对儿童FIQ影响分析，首先对纳入文献进行异质性检验，χ2=125.07，P＜0.001，I2=90%，说明各研究间存在高度异质性，故选择随机效应模型对儿童FIQ的合并MD［95%CI］统计分析，总效应：Z=5.23（P＜0.001），MD［95%CI］=-6.50［-8.93，-4.06］，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），铅暴露区儿童FIQ得分低于对照组。见图2。铅暴露对儿童VIQ影响分析，异质性检验结果为χ2=28.56，P＜0.000 2，I2=76%，选用随机效应模型对儿童VIQ的合并MD［95%CI］统计分析，总效应：Z=3.56（P＜0.001），MD［95%CI］=-5.18［-8.04，-2.33］，表明铅暴露区儿童VIQ得分低于对照组。见图3。铅暴露对儿童PIQ影响分析，异质性检验结果为χ2=14.23，P=0.05，I2=51%，表明各研究间存在中度异质性，故选择随机效应模型对儿童FIQ的合并MD［95%CI］统计分析，总效应：Z=4.96（P＜0.001），MD［95%CI］=-4.80［-6.70，-2.91］，表明铅暴露区儿童PIQ得分低于对照组。见图4。

图2 铅暴露对儿童FIQ影响的Meta分析森林图

图3 铅暴露对儿童VIQ影响的Meta分析森林图

图4 铅暴露对儿童PIQ影响的Meta分析森林图

2.3敏感性分析同时用固定效应模型和随机效应模型计算MD合并效应值，并通过比较其对应结果的一致性来判断合并效果的可靠性〔25〕。固定效应模型和随机效应模型对儿童FIQ、VIQ和PIQ指标的合并MD［95%CI］进行估计，结果显示P＜0.001，说明合并结果基本可靠。见表2。按照发表时间从2006至2015年对纳入文献FIQ指标进行逐一剔除，分析剔除单个研究后对合并效应的影响，判断研究结果的可靠性。结果显示暴露组和对照组儿童FIQ指标差异均有统计学意义（P＜0.05），说明研究结果稳定。见表3。此外，按照发表时间从2006到2013年和样本量从小到大对PIQ指标，以及样本量从大到小对VIQ指标进行依次剔除，结果都显示一致性，可认为研究结果稳定。

2.4分层分析按照研究现场对儿童FIQ指标进行亚组分析，去除作者高博文（农村现场）和作者车文（数据质量差）后，结果显示FIQ各研究之间异质性明显降低。见图5。此外对VIQ和PIQ指标按研究现场分析后其异质性也都下降，说明现场研究是各指标异质性来源的因素。

表2 固定效应模型和随机效应模型结果比较

表3 儿童FIQ指标敏感性分析

2.5发表偏倚漏斗图显示儿童PIQ指标资料分布基本对称，可认为无明显发表偏倚；儿童VIQ指标资料分布对称不明显，说明可能存在发表偏倚。见图6。

3 讨论

儿童大脑的发育过程较长，此间尚未发育成熟的神经系统对各种外界有害刺激最为敏感，其中尤以环境中各种重金属污染物的危害最为严重。铅是确认的神经系统重金属毒物，国内外有很多学者对铅暴露影响儿童智力做了广泛的研究，但因各自在研究分析时采用的方法、现场、区域、样本量、血铅测量仪器以及智力量表等的差异，最终导致研究结果之间存在铅暴露对儿童智力有影响和无影响两种结论，本文通过统计学上常用的Meta分析方法对各研究学者的研究结果定量合并后进行综合系统分析和评价，以提高最终研究结果的置信度。

图5 儿童FIQ指标敏感性分析

图6 儿童PIQ指标漏斗图（A）和儿童VIQ指标漏斗图（B）

本文首先对所有纳入研究文献进行质量评价，结果表明质量平均得分为16.5分，然后对儿童FIQ、VIQ和PIQ各指标异质性检验，除了PIQ指标存在中度异质性（I2=51%），其他2个指标都表现出高度异质性，故采用随机效应模型对数据分析研究。使用固定效应模型和随机效应模型方法计算并比较3个指标结果以及逐一剔除可能影响因素方法进行敏感性分析，结果显示FIQ、VIQ和PIQ各指标的合并均数差效果基本可靠，可认为各研究结果稳定。通过对研究现场（学校、社区和医院）可能影响因素进行分层分析，异质性下降不够明显，剔除高博文等和车文等的文献后，结果显示各因素之间异质性明显降低，其研究现场（学校、社区和医院）的3个分层因素对应I2分别为0%、0%、48%。基于此，我们对这两篇文献进行了分析：高博文等〔17〕对农村现场进行研究表明，农村儿童智力低于城市儿童智力，这与杨文凯等〔26〕研究结果一致，可认为是由于受社会经济、家庭教育以及环境情况等因素的影响；车文等〔11〕研究发现铅中毒组（＞100μg/L）儿童智力得分竟然比未受到铅暴露的正常组儿童智力高，由于受客观条件限制我们无法联系到作者本人并对文献相关信息进一步确证，所以分析可能原因是其测量有误或其他偏移所致。最后通过漏斗图检验，发现资料不都呈现完全对称分布，说明可能存在发表偏倚，但也不排除存在其他原因对实验结果的影响，例如：纳入的试验样本量较少导致检验效力不足，试验总体质量不够理想以及试验暴露的变异性较大。对于儿童FIQ指标分析发现纳入的文献间异质性较大，推断可能因种族、地区、年龄等不同引起混杂因素的影响。综合分析可以得出，高剂量铅暴露对儿童智力发育确实有明显的不良影响，所以无论是国家相关机构单位还是全体社会公民都应该从各方面加强防范铅污染对儿童生长发育的影响，并要采取合理有效的措施最大限度减少铅对儿童的健康损害。