ANCA相关性血管炎合并血小板减少的临床特点分析

彭昭，孙金磊，张慧娟，郭匡金，李天方，刘升云

(1.郑州大学第一附属医院 风湿免疫科，河南 郑州 450052；2.北京大学第一医院 风湿免疫科，北京 100034)

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多动脉炎以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎，是一种全身性坏死性小血管炎[1]。临床上除发热、乏力等非特异表现外还可出现呼吸系统、消化系统、心血管系统等多系统受累。皮肤-肺-肾受累比较常见，而很少出现血液系统受累[2-3]。目前有关AAV合并血小板减少的报道较少，因此本研究对合并血小板减少的AAV患者临床特点进行分析以提高对该临床合并症的认识。现收集郑州大学第一附属医院2010年1月至2019年9月期间住院的17例AAV合并血小板减少患者的一般资料、临床表现、实验室指标、治疗方案及预后情况，分析AAV合并血小板减少的患者的临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2019年9月期间在郑州大学第一附属医院住院的AAV合并血小板减少患者17例(血小板减少组)，同时选取同期未合并血小板减少的患者51例(血小板正常组)，共收集68例AAV患者。其中合并血小板减少17例：男5例，女12例，中位发病年龄为57(34，67)岁，发热10例，8例肾活检提示AAV肾损伤，咯血、肺出血5例，神经系统受累3例，鼻窦炎1例，AAV相关性耳聋2例，胸腔积液11例，心包积液4例。未合并血小板减少51例患者：男18例，女33例，中位发病年龄为62(50，67)岁，发热18例，肾活检提示AAV肾损伤28例，咯血、肺出血1例，胸腔积液12例，腹腔积液3例。纳入及排除标准包括：(1)符合Chapel Hill会议制定的分类及诊断标准[1,4]，不合并其他结缔组织病；(2)血小板减少标准为住院期间血常规出现至少2次血小板计数<100×109L-1；(3)有高质量及结果明确的骨髓穿刺结果。排除血液系统和脾功能亢进。

1.2 方法 收集并回顾性分析AAV合并血小板减少患者的一般资料、临床表现、实验室指标、治疗方案及预后情况。(1)一般资料：性别、起病年龄、病程、临床表现及影像学检查结果；(2)实验室检查：白细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血肌酐、尿素氮、尿红细胞、尿蛋白、C3、C4、ANCA检测，其中ANCA检测包括间接免疫荧光法检测抗中性粒细胞胞浆抗体核周型(perinuclear-antineutrophilic cytoplasmic antibody，p-ANCA)、抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆型(cytoplasmic-antineutrophilic cytoplasmic antibody，c-ANCA)，酶联免疫吸附法检测蛋白酶3(proteinase 3，PR3)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)为靶抗原的血清 PR3-ANCA及MPO-ANCA、白蛋白水平等；(3)治疗方案：糖皮质激素、血浆置换、丙种球蛋白、免疫抑制剂、血液透析使用情况；(4)结局指标：死亡。

2 结果

2.1 一般表现和实验室检查 血小板减少组骨髓穿刺结果提示：骨髓抑制患者1例， 未报告骨髓巨核细胞数值患者1例，骨髓巨核细胞数目为84(0～200)个，且血小板抗体阳性4例。与血小板正常组相比，血小板减少组出现咯血、胸腔积液、腹腔积液比例均高于血小板正常组(均P<0.05)；血小板减少组血红蛋白浓度、C3水平、白蛋白水平均低于血小板正常组，CRP水平、c-ANCA阳性率高于血小板正常组，MPO-ANCA水平、p-ANCA阳性率均低于血小板正常组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

注：a肾脏活检证明为ANCA相关性血管炎肾脏受累；ESR—红细胞沉降率；CRP—C反应蛋白；MPO—髓过氧化物酶；PR3—蛋白酶3；p-ANCA—抗中性粒细胞胞浆抗体核周型；c-ANCA—抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆型。

2.2 治疗及预后 17例AAV合并血小板减少的患者均采用糖皮质激素治疗，6例联合环磷酰胺治疗，6例联合血浆置换治疗，2例联合丙种球蛋白治疗。治疗后好转8例，死亡7例，2例因预后差，自动出院后失访。其中8例合并肾脏受累的患者，3例单用糖皮质激素治疗后2例死亡，5例患者联合血浆置换治疗后均好转。

血小板减少组死亡率(43.8%)高于血小板正常组(7.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。采用K-M法比较两组间中位生存期，血小板减少组中位生存期(32.82个月)短于血小板正常组(65.63个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 AAV合并血小板减少患者生存曲线

3 讨论

AAV合并血小板减少的机制尚不明确，王丹等[5]认为血小板减少是继发于AAV的免疫性血小板减少。研究证实，当血小板被激活后可以释放CD154分子，血小板相关的CD154与内皮细胞表面CD40相互作用，上调细胞间黏附分子1与CCL2，诱导内皮细胞损伤[6]。同时，研究表明血小板相关的CD154分子参与了免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)的形成[7]。在一项多中心临床研究中发现，使用抗CD154单克隆抗体治疗难治性ITP有很好的效果[8]。本研究中除1例患者骨髓抑制，1例骨髓巨核细胞数目为0，1例患者骨髓穿刺结果未报告骨髓巨核细胞数值以外，其余骨髓穿刺均未见骨髓抑制，同时有4例血小板抗体阳性。因此血小板减少很可能是继发于该病的免疫性血小板减少。

Xu等[9]证实白蛋白水平低的AAV患者体内炎性指标高，而且低白蛋白水平往往提示预后不良。在本研究中血小板减少组的血清白蛋白水平明显低于正常组，且血小板减少组死亡率明显升高。同时，补体旁路途径参与AAV的形成[10-11]。Coughlan等[10]发现补体C3水平越低，AAV患者的临床预后越差。本研究中血小板减少组C3水平低于血小板正常组，并且通过生存分析发现血小板减少组生存期较血小板正常组明显下降。

AAV患者的基本治疗方案为激素联合免疫抑制剂，必要时联合血浆置换、丙种球蛋白等能提高患者生存率[12]。根据2017年欧洲风湿病协会推荐在出现快速进展性肾小球肾炎，或肌酐水平≥500 μmol·L-1时可考虑血浆置换[13]。在血小板减少合并肾脏受累的8例患者中，3例单用激素治疗2例死亡，联合血浆置换的5例患者均好转。因此本研究认为对于AAV的治疗必要时联合血浆置换有利于降低患者死亡率。

但本研究仍存在不足，本研究为小样本、单中心、回顾性研究，造成部分数据缺失，导致无法进行疾病活动度评分，可能对结果造成误差。仍需要严谨的大样本队列研究得出明确结论。

综上所述，免疫性血小板减少可能继发于AAV。血小板减少可能是AAV预后不良的标志，当患者出现血小板减少时更容易出现咯血、腹腔积液、胸腔积液、CRP升高、C3下降和低白蛋白血症，早期诊断与治疗对改善AAV的预后有重要意义。