新型口服抗凝剂在亚洲房颤患者中疗效和安全性的Meta分析

张琪，刘美君，白雪洁，钱巧玲，杨东东

近年来，有许多研究表明华法林可预防心房颤动（房颤，AF）患者脑卒中的发生，但它的使用受到药代动力学、药效学、药物和食物相互作用和出血风险的限制，需要国际标准化比率（INR）等的定期监测[1,2]，因此华法林具有临床应用不灵活、患者依从性差等问题。所以，临床应用中需要高效、安全和方便的新型抗凝药（NOACs），其中包括凝血因子Ⅱa抑制剂（如达比加群酯）、Xa抑制剂（如利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班）。自从NOACs被应用于临床实践以来，它在全球范围内的使用率持续增长[3]。近年来4个主要的3期试验一致显示NOACs在预防房颤脑卒中方面与华法林相比具有更好的有效性和安全性[4]。由于亚洲的房颤患者与非亚洲的房颤患者有不同的特点，在华法林治疗期间，亚洲人群更容易出血，也更难达到最佳的国际标准化比值。亚洲的AF患者服用华法林的脑卒中/全身性栓塞、缺血性中风和出血性中风的发生率高于非亚洲人[5]。同时，有研究表明，亚洲患者使用抗凝血或抗血小板治疗的出血风险高于西方患者，因此，评估不同种族人群的新型抗凝血药物具有重要意义[6]。然而，当前未有关于新型抗凝药与华法林在亚洲房颤患者卒中预防的疗效性和安全性的系统评价。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评估了NOACs与华法林预防亚洲房颤患者脑卒中的有效性和安全性，以便为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①研究设计：国内外公开发表的随机对照实验（RCT）的中文与英文文献；②受试者：亚洲房颤患者；③干预：对照组使用华法林，实验组使用达比加群酯、利伐沙班、依度沙班三类新型抗凝药；④结局指标：以脑卒中、非神经系统性血栓栓塞发生率为主要疗效指标，大出血为主要安全指标。排除标准：①原文无法获取、只有摘要没有全文、重复发表的数据或文献；②非治疗性实验、动物或细胞实验等；③对照组为安慰剂或者其他抗血栓药物或未设置对照组；④试验设计不严谨。

1.2 文献检索通过使用主题词、关键词等方式，通过中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据、Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science电子数据库检索文献，并手动检索纳入研究的参考文献，英文检索词主要为atrial fibrillation、stroke、new oral anticoagulants、dabigatran、rivaroxaban、edoxaban、apixaban、warfarin，以clinic trial或者treatment限制研究类型；中文检索词主要为房颤、脑卒中、新型抗凝药、达比加群酯、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、华法林、随机对照试验。英文检索年限均从各数据库建库起至2018年7月，中文检索年限从2014年起至2018年7月。

1.3 相关定义参照文献[7]设定的观察指标，大出血定义是血红蛋白降低≥20 g/L，或输注≥2U红细胞或全血，或在关键器官或部位，比如颅内、眼、心包、腹膜后、关节等出现的症状性出血。

1.4 数据获取首先，两位研究者独立阅读搜索文献的标题和摘要筛选文献，严格依照纳入和排除的标准，剔除不符合标准的文献；然后细读全文，评价文献质量并提取数据，确定是否采用。最后，两位研究者相互检查筛选的结果与数据，如果出现分歧或存在不同意见，则商量讨论或征求第三方的协商。提取第一作者、发表年份、样本总量、干预措施、结局指标和随访时间等相关数据。

1.5 文献偏倚风险评价采用国际循证医学协作网（Cochrane）推荐的评价方法进行偏倚风险分析，主要包括[8]：①产生随机分配方案的方法；②隐藏分配方案是否执行；③是否采用盲法；④研究数据是否具有完整性；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚的产生。每个内容由“是”、“否”或“不清楚”来评价判断。

1.6 统计分析采用RevMan 5.3统计软件分析。使用Q检验、I2值行异质性分析。如果P≥0.10且I2≤50%，各个研究具有同质性，使用固定效应模型进行合并分析；如果P＜0.1或I2＞50%，各个研究具有异质性，使用随机效应模型进行合并分析。效应指标为相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。最终纳入文献的有达比加群酯、利伐沙班、依度沙班三种新型抗凝药，故最后合并亚组进行总效应量的分析。同时，使用漏斗图分析发表偏倚是否存在，若散点图分布对称性差，认为可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索情况共检索英文文献11 132篇，中文文献1173篇，排除重复文献，共得到3577篇，阅读文题及摘要后，剩余英文文献85篇，中文文献37篇，细读全文后，最终获取9篇英文文献，15篇中文文献。文献筛选流程图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征和偏倚风险评价结果24篇文献[7,9-30]总共纳入受试者10 785例，其中试验组6500例，对照组4285例；纳入文献的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 脑卒中共24项研究观察了亚洲房颤患者脑卒中的发生率，其中12项研究[7,9-19]中，达比加群酯与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.85，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义（RR=0.56，95%CI：0.43～0.74，P＜0.0001；图2），表明达比加群酯组脑卒中发生概率小于华法林组发生率；9项研究[15,20-27]中，利伐沙班与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.84，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义（RR=0.65，95%CI：0.45～0.93，P=0.02；图2），表明利伐沙班组脑卒中发生概率小于华法林组发生率；3项研究[28-30]中，依度沙班与华法林组比较，各个研究具有同质性 （P=0.63，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.52～1.14，P=0.19；图2），表明依度沙班降低亚洲房颤患者脑卒中发病率的作用并不显著。三类新型抗凝药亚组合并后，各研究具有同质性（P=0.95，I2=0%），选用固定效应模型进行合并分析，结果表明，在降低亚洲房颤患者脑卒中发生率方面，新型抗凝药作用优于华法林，差异有统计学意义（RR=0.63，95%CI：0.52～0.76，P＜0.00001；图2）。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入文献偏倚风险评价

2.3.2 非神经系统性血栓栓塞共24项研究观察了亚洲房颤患者非神经系统性血栓栓塞的发生率，其中12项研究[7,9-19]中，达比加群酯与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.64，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义（RR=0.42，95%CI：0.26～0.67，P=0.0003；图3），表明达比加群酯组非神经系统性血栓栓塞发生概率小于华法林组发生率；9项研究[15,20-27]中，利伐沙班与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.95，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（RR=0.59，95%CI：0.28～1.25，P=0.17；图3），表明利伐沙班降低亚洲房颤患者非神经系统性血栓栓塞发病率的作用并不显著；3项研究[28-30]中，依度沙班与华法林组各个事件发生率全部为0，无分析结果。三类新型抗凝药亚组合并后，各研究具有同质性（P=0.92，I2=0%），选用固定效应模型进行分析；结果表明，在降低亚洲房颤患者非神经系统性血栓栓塞发生率方面，新型抗凝药优于华法林，差异有统计学意义（RR=0.46，95%CI：0.31～0.68，P=0.0001；图3）。

图2 采用NOACs与华法林治疗亚洲AF患者脑卒中发生率比较的森林图

图3 采用NOACs与华法林治疗亚洲AF患者非神经系统性血栓栓塞发生率比较的森林图

2.3.3 大出血共24项研究观察了亚洲房颤患者大出血的发生率， 其中12项研究[7,9-19]中，达比加群酯与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.55，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义（RR=0.58，95%CI：0.45～0.77，P＜0.0001；图4），表明达比加群酯组大出血发生概率小于华法林组发生率；9项研究[15,20-27]中，利伐沙班与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.51，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（RR=0.75，95%CI：0.56～1.01，P=0.06；图4），表明利伐沙班降低亚洲房颤患者大出血发病率的作用并不显著；3项研究[28-30]中，依度沙班与华法林组比较，各个研究具有同质性（P=0.23，I2=32%），选用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义（RR=0.49，95%CI：0.36～0.67，P＜0.0001；图4），表明依度沙班组大出血发生概率小于华法林组发生率。三类新型抗凝药亚组合并后，各研究具有同质性（P=0.35，I2=9%），选用固定效应模型进行分析；结果表明，在降低亚洲房颤患者大出血发生率方面，新型抗凝药优于华法林，差异有统计学意义（RR=0.61，95%CI：0.51～0.72，P＜0.00001；图4）。

图4 采用NOACs与华法林治疗AF患者大出血发生率比较的森林图

2.4 发表偏倚脑卒中、非神经系统性血栓栓塞发生率的漏斗图基本对称，未见发表偏倚；而大出血发生率漏斗图不对称，可能有发表偏倚或选择性偏倚的存在（图5～7）。

3 讨论

本Meta分析结果显示，在降低亚洲房颤患者脑卒中、非神经系统性血栓栓塞和大出血的发生率方面，NOACs优于华法林。但依度沙班降低亚洲房颤患者脑卒中发病率的作用并不显著；利伐沙班降低亚洲房颤患者非神经系统性血栓栓塞发病率、大出血发病率的作用并不显著。

图5 脑卒中发生率的漏斗图

图6 非神经系统性血栓栓塞发生率的漏斗图

图7 大出血发生率的漏斗图

Goto等[31]研究发现阿哌沙班对中风/全身性栓塞和大出血的发生率都具有降低作用，在东亚地区，使用阿哌沙班的房颤患者大出血或与临床相关性大出血的发生率更低。对于东亚房颤患者来说，华法林与颅内出血的关系更为密切。Chan等[32]研究发现，使用达比加群酯治疗缺血性脑卒中、大出血、颅内出血事件，其风险及患者的病死率均低于华法林。此外，Ho等[33]对香港房颤患者的观察性研究发现，达比加群酯在降低缺血性脑卒中、颅内出血事件及患者病死率方面均优于华法林，这也显示出NOACs治疗亚洲房颤的有效性与安全性。然而，韩国研究者Cha等[34]通过全国性的队列研究发现，在高风险的亚洲房颤人群中，运用达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的患者缺血性卒中风险和颅内出血风险与华法林相似，只有使用达比加群和阿哌沙班的患者全因死亡率显著降低，而利伐沙班的作用并不显著。因此，还需要更多大样本、高质量的RCTs进一步行Meta分析研究。

根据Cochrane手册，若研究有2个或2个以上的实验组或对照组，则应该将研究数据对半拆分成两两比较的研究，或将所有实验组或对照组合并进行比较。在任何情况下，组中的参与者都不应该在同一个Meta分析中进行两次比较。故本研究中将文献[7,9,17,26,28-30]中多个剂量组合并为一组进行对比。

本研究存在的局限性：①仅包含中、英文文献，未检索到其他未发表和在研相关文献，可能存在数据选择性和发表性偏倚；②纳入的中文文献质量不高；③多个英文文献为大型研究的亚组分析，无法获得相关研究的失访和退出数据，且所有中文文献并未描述分配方案是否隐藏；或许存在选择性和测量性偏倚；④需要更多亚洲大型、多区域、多中心、随机、双盲实验提供循证医学证据。因此将来仍期待更多前瞻性、大样本RCT，提供更加严谨、客观、可靠的证据。

目前华法林仍是临床公认最常用的抗凝剂，本试验研究也充分证实了华法林的抗凝作用，但由于它受多重因素的影响，近年来NOACs的临床应用明显增多。然而由于NOACs成本大，缺乏有效的解毒制剂等相关因素，限制了它在临床上的应用。综上，对于房颤患者来说，使用NOACs时，应权衡利弊其经济和治疗效果，并密切监测，以减少大出血等不良反应的发生，争取实现患者疗效的最大利益化。