合并多支血管病变的ST段抬高型心肌梗死血运重建策略的Meta分析

贾静静，赵劲东，董平栓，杜来景，周慧源

ST段抬高型心肌梗死（SETMI）是目前全球范围内死亡、住院、伤残及增加医疗卫生费用的重要原因。约有40%～50%的STEMI患者合并多支血管病变（MVD）[1]，且相较于单支血管病变，此类患者的死亡率及再次心肌梗死发生率更高，预后更差[2]。经皮冠状动脉介入术（PCI）可以及时有效地恢复梗死心肌再灌注、挽救濒死心肌组织，其作为救治STEMI患者的首选方法已达成共识。然而对于合并MVD的STEMI患者最佳介入治疗策略的选择，现阶段仍有争议。故本研究针对多支血管病变患者不同的血运重建策略进行Meta分析，进一步指导合并MVD的STEMI患者最佳的血运重建策略。

1 对象与方法

1.1 纳入及排除标准纳入标准：①合并多支血管病变的STEMI患者同期完全血运重建临床预后的随机对照试验（RCT）；②多支血管病变：经冠脉造影证实为除梗死相关血管闭塞（IRA）外，至少合并一支来自另一主要心外膜下冠脉血管（左前降支、左回旋支、右冠状动脉）或其直径大于2.5 mm的分支存在狭窄＞50%；③试验干预措施为直接PCI时早期（同期或择期1周内）完全血运重建（CR）（同期完全血运重建为直接PCI时同时处理IRA及狭窄程度超过50%的non-IRA）或直接PCI时仅处理IRA；④主要观察指标为主要心血管不良事件（MACE）、死亡率、再发心肌梗死率、再次血运重建率；⑤研究对象均为首次PCI。排除标准：①研究对象有心源性休克，②研究报道仅有摘要，无法提取具体研究数据，③低质量文献，④会议文献，⑤非RCT研究。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane library、Web of Science、CNKI和CBM。灰色数据库Opengrey和ProQuest。检索年限均从建库至2018年10月.检索词包括：ST Elevation Myocardial Infarction、Percutaneous Coronary Intervention、Complete revascularization、Randomized Controlled Trials、急性ST段抬高型心肌梗死、经皮冠状动脉介入术、多支血管病变、完全血运重建；关键词：STEMI、PCI、complete Percutaneous Coronary Intervention、preventive Percutaneous Coronary Intervention、multivessel intervention、Controlled Clinical Trials、同期完全血运重建及一次性完全血运重建等。文献语种无限定。手工检索相关会议文件，并在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。

1.3 文献质量评价两名评价员首先通过阅读标题和摘要独立完成对纳入文献的初步筛选，把合格者和可能符合纳入标准的文献纳入，然后通过阅读全文将完全符合纳入标准的文献纳入，不确定的文献与作者联系补充信息决定是否纳入。 文献一旦排除将不再纳入。采用Cochrane系统评价员手册5.0.1中RCT的偏倚风险评价标准：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对受试者和干预提供者施盲；④对结果评价者施盲；⑤结果数据完整性；⑥选择性结果报告。针对上述6条采用“低风险”、“高风险”和“风险不确定”的评价[3]。

1.4 数据提取纳入文献提取的数据包括：一般资料如：题目、作者、发表年份、研究对象一般资料、入选及排除标准、试验例数和试验质量评分等；各研究的干预措施及基线数据可比性；结局指标：MACE、死亡率、再发心肌梗死率及再次血运重建率。

1.5 统计学处理使用RevMan5.3软件进行数据分析，检验水准为α=0.05。二分类变量采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI），连续性变量采用均数差（MD）及其95%CI为疗效分析统计量。首先分析纳入研究的临床异质性，然后采用χ2检验分析其统计学异质性[4]。P≥0.1时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1，认为有异质性，采用随机效应模型进行分析。I2＜25%为低异质性，I2≥50%为中度至高度异质性[5]。若存在异质性，首先分析异质性的来源（如人种、设计方案、检测方法等是否相同），可用亚组分析与敏感性分析等。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况初检获得323篇文献，通过阅读文题、摘要及全文后，排除重复文献、非随机对照试验、不符合纳入标准的文献等，最终纳入7篇RCT[6-12]研究，共1908例患者，其中同期完全血运重建组809例，对照组1099例。文献筛查流程见图1，纳入研究人群的基本情况见表1。

2.2 纳入研究的质量评价纳入的7项随机对照研究，3项研究提及正确随机方法，3项研究采取分配隐藏，3项研究对受试者和干预提供者施盲，7项研究对结果评价者施盲。所有研究均报道了MACE、死亡率、再发心肌梗死率、再次血运重建率发生率。所有纳入研究均报道了失访或退出情况。纳入研究的基本特征见表2，纳入研究的方法学质量评价见图2。

2.3 早期完全血运重建对合并MVD的STEMI患者临床预后的影响

2.3.1 死亡7项研究对比了早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组患者的死亡率。各研究结果间不存在异质性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效应模型分析。早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组比较，两组死亡率无统计学差异（OR=0.75，95%CI：0.50～1.13；P=0.17，图3A）。

2.3.2 再次血运重建7项研究对比了早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组患者的再次血运重建率。各研究结果间不存在异质性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效应模型分析。早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组比较，两组再次血运重建率有统计学差异（OR=0.30，95%CI：0.23～0.40；P＜0.01）（图3B）。

图1 文献筛选流程及结果

图2 纳入研究的方法学质量评价

表1 纳入人群的基本特征

表2 纳入研究的基本特征

2.3.3 再次心肌梗死7项研究对比了早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组患者的再次心肌梗死率。各研究结果间不存在异质性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效应模型分析。早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组比较，两组再次心肌梗死率有统计学差异（OR=0.53，95%CI：0.35～0.79；P＜0.01）（图3C）。

2.3.4 MACE7项研究对比了早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组患者的MACE发生率。各研究结果间不存在异质性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效应模型分析。早期完全血运重建组与仅处理梗死相关血管组比较，两组MACE发生率有统计学差异（OR=0.36，95%CI：0.29～0.46；P＜0.01）（图3D）。

图3 早期CR组与IR组死亡率（A）、再次血运重建率（B）、再次心肌梗死率（C）及MACE发生率（D）比较的森林图

2.4 亚组分析按照早期完全血运重建间隔时间进行亚组分析。对于直接PCI同期完全血运重建和早期择期完全血运重建（直接PCI 7 d内）的患者，与仅处理梗死相关血管组比较，两组死亡率无统计学差异（同期：OR=0.67，95%CI：0.37～1.22；P=0.19；择期：OR=0.83，95%CI：0.48～1.46；P=0.53）（图4）。两组再次血运重建率有统计学差异（同期：OR=0.28，95%CI：0.17～0.44；P＜0.01；择期：OR=0.31，95%CI：0.22～0.45；P＜0.01）（图5）。同期完全血运重建组再次心肌梗死率有统计学差异（同期：OR=0.33，95%CI：0.16～0.70；P＜0.01）；早期择期完全血运重建组再次心肌梗死率无统计学差异（择期：OR=0.66，95%CI：0.40～1.09；P=0.10）（图6）。两组MACE发生率有统计学差异（同期：OR=0.30，95%CI：0.21～0.44；P＜0.01；择期：OR=0.40，95%CI：0.30～0.53；P＜0.01）（图7）。

图4 亚组分析早期CR组与IR组死亡率比较的森林图

图5 亚组分析早期CR组与IR组再次血运重建率比较的森林图

图6 亚组分析早期CR组与IR组再次心肌梗死率比较的森林图

2.5 发表偏倚早期完全血运重建与仅处理梗死相关血管对合并MVD的STEMI患者临床死亡、再次血运重建、再次心肌梗死及MACE发生率的漏斗图显示。再次血运重建率和MACE发生率并没有显著的不对称性，说明其不存在发表偏倚。而死亡率和再次心肌梗死发生率的漏斗图有明显的不对称性，可能存在发表偏倚。

3 讨论

相关研究显示，尽管对IRA行急诊PCI处理可在一定程度上改善非IRA的血流灌注，但其灌注水平仍低于冠脉血管正常的患者[13]。而完全血运重建则可以将潜在的继发性不稳定病变一并处理，具有心绞痛复发率低、左心室射血分数提高等优势，同时还可减少患者痛苦、住院次数和经济负担[14,15]。虽然现行的指南均不常规建议急诊PCI处理非IRA，但有临床研究显示，出院前完全血运重建可以改善患者的临床预后[16]。该篇Meta分析显示，STEMI患者中早期完全血运重建相比仅处理梗死相关血管组，死亡率无明显差异，但再次血运重建率、再发心肌梗死发生率及MACE发生率明显降低。

图7 亚组分析早期CR组与IR组MACE发生率比较的森林图

针对死亡率，有相关的研究得出相似的结论。2009年Rastan等[17]分析了8806例合并MVD的心肌梗死患者，经过7年的随访发现，IR和CR院内死亡率及5年的生存率并无统计学差异。2015年欧洲血运重建大会（EuroPCR）上公布的PRAGUE 13的研究[18]显示，对于合并MVD的STEMI患者，择期完全血运重建（3～40 d内）与非完全血运重建，两者临床预后似乎完全相似。有些研究得出相反的结论。一项入选3521例STEMI伴多支病变患者的大型临床试验[19]显示，采取择期PCI达到完全性血运重建相较与仅处理梗死相关血管PCI，远期死亡率得到显著的降低。Manari等[20]研究发现，相比择期完全血运重建，一次性完全血运重建虽然在短期内有较高的死亡率，但随访2年并无明显差异。2013年发表在NewEngland医学杂志上的PRAMI试验[12]发现，在对465例患者随访23个月后，一次性完全血运重建较仅处理IRA可以显著降低MACE的发生率，与该研究结果相似。

为了进一步探索不同血运重建策略的优劣，我们可以借助一些先进的医疗技术和设备。冠状动脉血流储备分数（FFR）的出现和应用，为我们带来更加明确的方向。FFR主要用于评估冠状动脉狭窄部位的血流动力学参数，是冠状动脉病变生理功能的评价指标。因为其测量简便、操作容易且受到的干扰较少，公认为评价病变血管血流功能的最佳指标，对于合并MVD的患者可以为其介入治疗提供更加客观准确的参考。

因为各个试验之间存在着无法避免的临床异质性，所以不同研究所得出的结论也就不尽相同。首先，不同研究对CR的定义不同，比如对需要处理的non-IRA狭窄程度的界定不同，择期处理non-IRA时间窗选择的不同等，导致不同研究产生了不同的结论。PRAMI试验[12]认为早期CR较IR预后好，APEX-AMI[21]研究认为早期CR较IR预后差，前者non-IRA狭窄定义＞50%，后者non-IRA狭窄定义＞70%；DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]认为择期CR较IR预后好，PRAGUE13研究[18]认为两种治疗策略预后相似，前者择期处理non-IRA的时间窗为首次PCI后2 d，后者为3～40 d内完成。其次，一般来说病变血管的狭窄程度是根据冠状动脉造影结果来判定的，这一过程主要依赖术者的目测和经验，可能与心肌缺血的实际情况有较大的出入，从而导致治疗策略选择的失误。再者，各研究在试验方案的设计、纳入和排除标准的定义、试验实施的过程、终点事件的选择、随访时间的界定和统计学方法的应用都存在着差异。如DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]认为择期CR治疗策略优于IR策略，择期CR组的MACE发生率低于IR组，进一步分析后发现主要是由于择期CR组的再次血运重建率明显减少（P＜0.05），但两组的全因死亡和非致死性心肌梗死发生率并无统计学差异，虽然Manari等[20]研究也得出了相似结论，但其却是由于择期CR组的死亡率更低。最后，各研究之间均存在着一定的选择偏倚，由于不同研究纳入的患者基础条件及血管病变情况不同，试验得出的结论会受到一定程度的影响。

该研究显示，虽然早期CR组虽不能减少患者死亡率，但MACE、再发心肌梗死、再次血运重建发生率明显降低。指南对此类非梗死相关病变的治疗原则更加强调理想药物治疗及生活方式改善，对PCI的推荐相对保守。对合并MVD的STEMI患者行早期CR是一个权衡利弊的过程，必须使“额外PCI”的获益抵消其所带来的潜在风险，早期CR才可能被认可、应用和推广，且早期完全血运重建的时间有待进一步研究。