2019致心律失常性右室心肌病（ARVC）目前诊断标准及鉴别诊断国际专家报告解读

王鑫，刘彤

刘彤 教授

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种以右室心肌渐进性纤维脂肪化为特征的遗传性心肌病，是年轻人致心律失常性心脏骤停的主要原因之一。ARVC总体发病率约为1/5000，一些欧洲国家的发病率更高。本病的临床表现多为心悸、晕厥与心脏骤停[1]，其重要特征为恶性心律失常与心室重构及功能障碍严重程度不一致[2]。

典型ARVC是由编码桥粒蛋白基因发生杂合或联合突变所致的遗传性心肌病，但还有其他遗传性（非桥粒）表型与非遗传性表型。目前已明确双心室与左室优势表型的心肌病变，因此一些学者采用“致心律失常性心肌病”（ACM）一词定义更多种类的心肌病表型。然而为避免读者混淆，本国际专家报告在严格评估2010年ARVC国际任务组（ITF）诊断标准后，仍保留ARVC的最初命名。

ARVC可分为4个临床阶段：①早期隐匿期：常无症状，或轻微室性心律失常；②局部结构性与功能性改变，伴电不稳定，心电图可见起源于右室的心律失常；③右室功能障碍；④左右室均严重受累[3]。目前ARVC的分类包括以下临床表型：①典型ARVC，即最初报道仅以右室受累为特征的最常见表型；②“双室变异型”包括“平衡型”、“右室优势型”或“左室优势型”，分别以均衡型、右室显著受累与左室显著受累为特征；③仅以左室受累为特征的左室表型（即临床证实无右室受累）。

2019年最新国际专家报告并非重新制定2010年ITF诊断标准，作者认为该标准仍有效，不需进行实质性修改，但由于该标准的不恰当使用易增加误诊风险，因此，这份国际专家报告旨在重点关注ARVC临床表现，突出强调现有标准的潜在局限性，提出一些改进方法使之能更好用于临床，并明确需要改善的潜在领域，特别是诊断左室优势型ARVC与识别儿童患者早期疾病方面。本文主要对刚刚发表的ARVC国际专家报告诊断标准及鉴别诊断进行解读。

1 ARVC目前诊断标准：关键评价

1.1 分子遗传学角度编码桥粒蛋白的基因突变在心肌纤维脂肪化的发病机制与ARVC不同表型发病中发挥关键作用。关于桥粒基因突变分子遗传学筛查的主要研究汇总数据显示，符合ITF诊断标准的患者成功复合基因分型的总体比例约50%。最常见的突变基因是PKP2（10%～45%），其次是DSP（10%～15%），DSG2（7%～10%）和DSC2（2%）。由于先证者效应，特定人群的特定基因（如TMEM43，p.P358L和PLN p.R14del）发生突变可能非常普遍，因此筛选非桥粒基因可提高基因突变的检测率。

若分子遗传学结果作为诊断评分系统不可或缺的一部分，则目前对ARVC遗传学基础的理解有限，以及正常人群和其它心肌病患者因频发疾病相关的遗传变异而导致高度遗传性干扰会增加误诊风险；基因分型可用于识别符合ARVC表型诊断标准的先证者中致病性或可能致病性基因突变；建议首先确定临床诊断明确的ARVC先证者存在致病性或可能致病性基因突变，然后再对家庭成员进行基因突变特异性基因检测，以明确处于临床前期的基因突变个体；而多达25%存在复合/双重基因杂合突变的患者可发生表型变异与更加严重的终生心律失常（基因“量效反应”），因此，家族基因筛查也可用于心律失常风险分层，重点筛选出所有ARVC疾病相关基因谱，包括特殊非桥粒基因。

1.2 组织学特征ARVC的右室心肌脂肪浸润不具有特异性，也可见于健康人群，尤其是老年与肥胖人群。心内膜活检（EMB）应着重关注心肌细胞损伤与纤维化的严重程度，但目前不作为ARVC常规诊断方法，仅可用于散发ARVC先证者与左室明显受累的先证者；评估心肌闰盘间桥粒蛋白定位的免疫组化分析可能会提供更多诊断价值。

右室心内膜电压标测是一项要求操作者技术水平高且价格昂贵的有创操作，由于导管接触不良，很可能误解正常心肌的低电压记录区域，故此不建议将其单独用于诊断；大多数导管室不采用心内膜电压标测指导的右室游离壁心内膜活检，也不将其用于常规诊断。

1.3 整体或局部功能障碍与结构改变影像学成像技术可检测到ARVC相关结构与功能异常，包括：心室扩张、右室射血分数下降、局部室壁运动异常和心肌纤维脂肪化。由于CMR组织特征性图像分析、双心室心肌纤维化及心肌内脂肪组织的采集和成像评估的技术进步，建议采用对比增强CMR明确诊断及更好地突出不同ARVC表型的特征；经胸二维超声心动图是初步评估疑似ARVC患者的一部分；为避免误诊，需在先证者中证实心室结构和功能均发生异常，才能做出明确诊断。

鉴于正常右室形态和收缩功能变化较大，应在两个垂直平面上确认是否存在局部室壁运动异常与晚期钆增强（LGE）；理想情况下，心脏磁共振应在经验丰富、患者较多的中心进行；由于数据采集和分析时间长，CMR成本高、耗时长，常采用系统性连续CMR研究进行随访不现实。

右心室造影诊断价值不高，可用于计划行心内膜活检的患者；心导管检查可用于需测量血氧饱和度以鉴别ARVC与左向右分流型先天性心脏病。

1.4 ARVC相关心律失常ARVC好发的室性心律失常可由孤立性室早转变为持续性室速或室颤，2010年ITF诊断标准提出室性心动过速（VT）形态可有助于诊断，24 h动态监测12导联心电图可评估提示室性起源点的室性心律失常形态；不建议将程序化心室刺激的电生理检查与右室心内膜电压标测作为ARVC患者常规诊断评估的重要组成部分，这两项检查仅用于为鉴别ARVC相关室速和特发性RVOT心动过速而需进行介入电生理检查评估的患者。

1.5 心电图表现复极与除极异常心电图右胸前导联T波倒置是ARVC最常见表现，肢体导联QRS波低电压（＜0.5 mV）可能是预测左室受累的心电图标志。ARVC由于右室激动或传导延缓，ECG上可表现右束支传导阻滞（RBBB）形态，碎裂QRS波，右胸前导联QRS波时限延长、S波上升支延迟伴终末激动时限（TAD）≥55 ms与epsilon波，应仔细评估epsilon波，尤其针对不符合其他诊断标准的患者。

诊断ARVC的特殊心电图形态包括右胸前导联QRS波S波升支延迟伴TAD ≥55 ms与T波倒置；不符合其它诊断标准的患者，仅V1和V2导联T波倒置应视为心电图正常变异。

一项2019年最近发表的全面系统回顾和荟萃分析发现，男性、临床表现（晕厥、晕厥前兆、先证者）、心电图（非持续性室速，下壁导联T波倒置，epsilon波，PVC＞1000次/24 h，晚电位）、超声心动图检查结果 （左室功能和右室功能障碍）及电生理检查诱发心律失常显著增加ARVC患者心律失常事件发生风险[2]。

2 致心律失常性右室心肌病的左室优势表型变异

左室优势型ARVC诊断标准包括：①心电图改变：肢体导联QRS波低电压、下侧壁导联T波倒置；②RBBB形态室性心动过速；③结构与功能影像学特征符合左室低动力，未扩张和纤维化。而典型左室优势表型成像特点是心室重塑，包括轻度左室功能障碍、无或轻度左室扩张，与LGE示左室多节段心内膜下/心肌内（非缺血性）受累（主要是下侧壁）有关。

诊断双心室或左室优势表型的重要附加标准为临床证实一定程度上右室电生理或结构受累；临床表现提示左室优势型ARVC且临床未发现右室受累的患者，可通过基因检测ARVC相关基因（如DSP基因）判断是否存在致病性突变，从而证实诊断。

3 ARVC表型与鉴别诊断

3.1 与原发性心律失常鉴别特发右室流出道室速（RVOTVT）患者的12导联心电图正常，影像学检查正常，异丙肾上腺素试验可诱发VT，而程序性心室刺激不可诱发VT，且起源于室间隔的室速明显多于ARVC，但ARVC常累及RV游离壁而室间隔不受累；孤立LBBB/电轴向下的QRS波形态VT有利于诊断特发RVOT-VT，无论自发的还是诱发的，多形性VT强烈提示ARVC；关于心律失常发生机制：RVOT-VT为自律性增强与触发活动，而ARVC则是瘢痕相关性折返。

Brugada综合征是一种SCN5A基因突变而无明显心肌病变的遗传性心律失常，由于2相折返或局灶性微折返发生多形性室速、室颤，且与ARVC在自主神经系统及抗心律失常药物对心电图异常的影响、心律失常的发生和机制及预后等方面还存在显著差异。

3.2 与类似右室优势型ARVC表现的结构性心肌疾病鉴别先天性心脏病因容量超负荷可导致心脏重构—右室整体扩张与功能障碍，而无局部室壁运动异常；ARVC以右心室整体和局部扩张与功能障碍为特征，伴明显局部室壁无动力和/或低动力，可根据影像学特点鉴别；而肺动脉高压因肺动脉压力升高而致右心室异常，ARVC患者肺动脉压正常或下降。

与ARVC不同，运动员心脏无心肌纤维脂肪化，不伴以下临床表现：①超声和CMR示右室局部低动力或右室局部膨出；②CMR右室晚期钆增加（LGE）；③心电图除极异常；④心内膜活检示心肌纤维化（和脂肪化）。

3.3 与类似左室优势型ARVC表现的结构性心肌疾病鉴别不同于左室优势型ARVC，扩张性心肌病（DCM）是一种编码细胞骨架蛋白、肌节与核包膜蛋白基因发生突变的遗传性心肌病，左室扩张和功能障碍更严重，与CMR LGE证实的左室瘢痕组织严重程度不相关，且DCM罕见发生与左室收缩功能不全严重程度相关的晚期危及生命的室性心律失常。

各种先天性神经肌肉疾病患者均可能发生心肌病，并可能发生在临床证实骨骼肌功能障碍之前、期间或之后，与ARVC相鉴别关键是识别骨骼肌受累相关的特殊表型特点。

急性心肌炎或心肌炎后瘢痕与ARVC的鉴别诊断需准确详细的病史、临床家庭筛查、心电图和影像学检查证实右室受累及分子遗传学检测，但目前尚未确定鉴别心肌炎后瘢痕与遗传性心肌病的影像学标准。

存在一个或多个器官非干酪样上皮细胞肉芽肿的组织学证据时，诊断多系统受累的心脏结节病应确保临床情况和影像学特征一致，根据EMB结果可确诊孤立性心脏结节病，正电子发射断层扫描或CMR成像也可指导诊断。

4 致心律失常性心肌病病因分类

约50%的患者，ARVC是一种由桥粒基因突变所致的遗传性心肌病，少数患者可能存在非桥粒基因缺陷，还有10%～20%的ARVC患者病因不明确。在“致心律失常性心肌病”背景下提出一种适当的ARVC分类方法，包括不同病因的右室、左室或双心室受累的各种情况，无论是遗传性还是非遗传性，其共同特征是存在显著非缺血性心室肌瘢痕与瘢痕相关室性心律失常。由于心肌纤维化是恶性室性心律失常的基质，所有表现为ACM表型的疾病发生SCD风险均明显增加。因此无论是遗传性还是非遗传性ACM患者，即使收缩期心室功能未受严重影响，也应考虑当存在致心律失常性心室瘢痕时植入ICD进行一级预防。

5 结论

更恰当应用目前ITF诊断标准和进一步升级/修订评分系统诊断ARVC时应考虑：①若分子遗传学检测是诊断评分系统的组成部分，目前对疾病遗传背景了解的限制可能会增加误诊风险；②CMR技术进步及分析组织特征图像水平提高，CMR已成为ARVC表型特征的主要成像技术；③ARVC表型多种多样，需明确不同临床类型的特殊诊断标准；④因针对家庭成员的临床和基因筛查逐渐增加，儿童ARVC患者今后将占很大比例，其临床特征和诊断试验有一定特殊性。