改良微血管及表面结构分型对早期胃癌诊断的临床意义

贾萌萌，周英发

(郑州大学第二附属医院消化内科, 河南 郑州 450014)

胃癌发病率位于全球第五，病死率可达75%, 是全球癌症的第三大死因[1]。我国胃癌发病率和病死率均超过世界平均水平的2倍左右，大部分胃癌诊断时多位于晚期阶段, 5年生存率低[2]。胃癌的预后与诊断的时机密切相关[3]，早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的5年生存率可达84%～99%，但我国EGC的检出率远远低于日本和韩国EGC的检出率，提高内镜下EGC及癌前病变的检出率是EGC治疗的关键[4-5]。随着内镜技术的发展放大结合窄带成像(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)能够进一步清晰的显示胃黏膜和黏膜下血管变化，与普通白光内镜(white light imaging, WLI)相比其诊断EGC的准确性和特异性显著升高[6-7]。本研究在八尾建史教授[8]提出的血管及表面结构分型(vessel plus surface classification, VS)方法的基础上纳入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 作为改良的微血管及表面结构分型(reform vessel-plus-surface classification, RVS)。通过对纳入的胃部肿瘤性疾病内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)或黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)术后病例分析其病变部位、内镜下形态、ME-NBI的RVS分型、内镜下诊断结果与病理诊断结果的关系以及WLI和ME-NBI对病变部位、腺管开口、毛细血管形态清晰度对比，评估RVS分型的诊断准确性，比较RVS分型和VS分型对EGC的诊断价值，以探讨RVS分型对诊断EGC的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2017年1月于郑州大学第二附属医院消化内科病区住院并在消化内镜室行WLI和ME-NBI检查后发现EGC及癌前病变患者60例，男46例(76.67%)，女14例(22.33%)，平均年龄(61.03±9.87)岁, 共计病灶63处。所有患者均行EMR或ESD术，有完整的临床和病理资料，入选患者均自愿签署知情同意书。排除标准：①EMR或ESD术后病理诊断为胃部炎性病变以及平滑肌瘤、脂肪瘤等良性肿瘤；②进展期和晚期胃癌或有胃部手术患者；③病灶表面附着粘液或泡沫影响黏膜微细结构辨识，病灶全貌摄图不完整；④检查前已明确胃癌诊断者。

1.2 器材 胃镜检查使用胃镜均由Olympus公司(东京)制造，主机型号：CV-260，CV-290, 胃镜型号为：GIF-H260、GIF-H260Z、GIF-H260J或GIF-H290及NBI系统。

1.3 方法 检查当天禁食饮水10～12 h。术前患者需提前15 min口服达克罗宁胶浆充分祛除泡沫和黏液，静脉全麻下进行。胃镜检查由经验丰富的内镜医师操作, 先在内镜前端安装黑色帽, 发现可疑病变后按下列顺序进行观察并记录: ①WLI初步观察病灶部位、内镜形态分型、边界及病变部位的清晰度, 采集图片; ②转换至普通白光放大模式(magnifying endoscopy, ME)观察病灶黏膜微结构与微血管形态及其清晰度，采集图片; ③在ME-NBI模式下, 仔细观察可疑病灶的黏膜微结构与微血管形态及其清晰度。胃部参考RVS分型，采集图像。④行EMR或ESD手术，术后测量标本大小，固定标本送病理检查。

1.4 评价标准

1.4.1 内镜图像清晰度评价标准[9]1分: 图像看不清楚；2分: 图像可见, 但模糊；3分: 图像较清晰； 4分:图像十分清晰。

1.4.2 胃早期肿瘤性病变内镜下的形态 采用巴黎消化管浅表癌分类标准[10]，浅表性癌浸润深度限于黏膜下层为0型。0～Ⅰ型为隆起病灶，0～Ⅱ型为平坦型病变(Ⅱa型：浅表隆起病灶；Ⅱb为浅表平坦病灶；Ⅱc为浅表凹陷病灶)，0～Ⅲ型为凹陷病灶。有2种类型的形态表现为混合型。

1.4.3 病理分型标准 采用消化道上皮肿瘤维也纳修订标准[11]：高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasi, HGIN)及进一步发展的病变定义为肿瘤性病变，低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)及之前病变的定义为非肿瘤性病变。

1.4.4 RVS分型 在VS分型的基础上纳入“腺管密度和黏膜微血管密度”优化VS分型，简称“RVS分型”。RVS分型内容主要包括：①存在清楚的分界线(demarcation line, DL)；②黏膜表面腺管不规则(irregular microsurface pattern, IS)；③黏膜表面腺管密度增加；④黏膜微血管不规则(irregular microvascular pattern, IV)；⑤黏膜微血管密度增加。在①基础上加其他4项中至少1项可诊断EGC。

2 结 果

2.1 病变分型 纳入的EGC及癌前病变患者60例，共计63处病变。符合纳入标准的病变内镜下最常见的形态为0～Ⅱ型共计48处(76.19%)，其中Ⅱc有20处(31.75%)。病变最常见的部位为贲门和胃窦，分别有23处(36.51%)、22处(34.92%)。EGC及癌前病变患者的性别(P=0.22)和年龄(P=0.10)与病变部位均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不同内镜模式形态清晰度 WLI下观察胃部病变部位清晰度评分多为3分有34例(53.97%)，NBI镜下病变部位清晰度评分多为4分有33例(52.38%)。ME下观察胃腺管开口形态多为2分有34例(53.97%)，毛细血管形态清晰度评分多为1分有41例(65.08%)。ME-NBI模式下观察胃腺管开口形态、毛细血管形态清晰度评分多为4分，分别有47例(74.60%)、40例(63.49%)。NBI内镜观察胃病变部位清晰度均显著高于WLI(P<0.05)。ME-NBI观察胃病变部位腺管开口形态和毛细血管结构形态清晰度均显著高于ME(P<0.001)。

2.3 内镜下病变形态 纳入的EGC及癌前病变患者60例共计63处病变，病理诊断肿瘤性病变有44处(69.84%)镜下形态Ⅱ类占33处(75.00%)，其中Ⅱc有15处(34.09%)较多见。见表1。

表1 内镜下胃部病变的形态与性质[例(%)]

2.4 ME-NBI镜下EGC及癌前病变特点 RVS分型主要有:DL、IS、Ⅳ、腺管密度、黏膜微血管密度5项指标，这些指标在非肿瘤性病变和肿瘤性病变中出现的频率不同，提示这5项指标有助于胃肿瘤性病变与非肿瘤性病变的鉴别。RVS分型5项指标诊断EGC的敏感度和特异度分别为：“DL”的敏感度和特异度为100%、88.1%。“Ⅳ”的敏感度和特异度为85.71%、42.86%。“IS”的敏感度和特异度为80.95%、23.81%。“腺管密度增加”的敏感度和特异度为71.43%、50%。“黏膜微血管密度增加”的敏感度和特异度分别为57.14%、66.67%。见表2，图1、2。

2.5 ME-NBI镜下诊断结果与病理结果的关系 ME-NBI镜下根据RVS分型做出内镜诊断：上皮内瘤变病变(LGIN、HGIN)38例(60.32%)、EGC有25例(39.68%)。术后病理诊断结果为：LGIN有19例(30.16%)、HGIN有23例(36.51%)、黏膜内癌有15例(23.81%)、黏膜下癌6例(9.52%)。一致性检验判断内镜下诊断与术后病理诊断关系，提示内镜下诊断与术后病理结果几乎完全一致(Kappa=0.86)，表明RVS分型对EGC有非常高的诊断价值，见表3。

表2 EGC及癌前病变在ME-NBI镜下的特点[例(%)]

图1 胃贲门区早期癌病变
a.普通白光内镜下贲门区一隆起凹陷型病变；b.NBI镜下可清楚看见病变区域的腺管及微血管形态；c.术后病理提示贲门黏膜内癌(M1)

图2 ME-NBI下胃窦小弯侧病变RVS分型
a.普通白光下胃窦小弯侧隆起凹陷型病变；b.分界线(DL)明显，黏膜微血管不规则，微血管密度增加；c.表面腺管开口不规则；d.分界线存在，腺管密度增加；e:术后病理提示胃高分化腺癌(M1)

表3 ME-NBI镜下诊断结果与病理结果的关系[病灶]

注：χ2=48.143，P<0.01

2.6 VS分型与RVS分型的比较 ROC曲线的曲线下面积(area under curve, AUC)越接近1，说明诊断价值高。VS分型的AUC 0.92，95%CI0.86, 0.97；RVS分型的AUC为0.91，95%CI0.84, 0.98。VS分型和RVS分型均对EGC有很高的诊断价值。见图3。

3 讨 论

随着内镜发展对胃黏膜腺管开口、微血管形态等微细结构的清晰观察，EGC的内镜下分型和标准目前有很多研究，但目前国际上缺乏针对胃黏膜微细结构的统一分型。八尾建史提出的VS分型[8]是目前临床应用比较广泛、操作比较简单的胃部ME-NBI镜下分型标准，对诊断EGC具有较高的准确性，但ME-NBI下发现EGC及癌前病变中的黏膜腺管结构、微血管形态有多样性变化，一个病变可能存在多种黏膜相关和微血管形态变化，一些EGC镜下仅表现为黏膜腺管微结构形态一致，但排列密集拥挤。八尾建史等[12]在VS分型基础上进一步研究发现腺管间质距离(intervening part, IP)的比值可作为测定病变区域腺管密度的半定量指标，其比值越高说明单位中腺体的数量和密度越大。Yagi等[13]发现EGC病变区域和白色区域显示不清、缺失的病变处IP值减小病变处的腺体密集拥挤、形态迂曲，而清晰可见的白色区域IP值和腺体长度均延长，说明病变部位容易出现腺体密度增加。恶性肿瘤的生长、浸润需要新生血管的生成，黏膜微血管密度的增加可以表现出肿瘤血管的恶性增殖, EGC及癌前病变胃黏膜组织的增生伴随着微血管的增殖[14]。本研究在VS分型的基础上纳入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 以 IP比值作为半定量指标，研究RVS分型对EGC的诊断意义。

本研究中符合纳入标准的病变NBI内镜观察胃病变部位清晰度均显著高于WLI, ME-NBI观察胃病变部位腺管开口形态和毛细血管结构形态清晰度均显著高于ME(P<0.05)。这与Ezoe等[7]报告一致，说明ME-NBI在对病变部位、腺管开口形态和微血管结构观察的观察更有优势，有利于提高EGC及癌前病变的检出率。RVS分型中5项指标在非肿瘤性病变和肿瘤性病变中出现的频率不同，提示RVS分型有助于胃肿瘤性病变与非肿瘤性病变的鉴别，这与王芳军[15]的研究一致。RVS分型中“DL”的敏感度最高这与一些报道[15-16]一致。“腺管密度”、“黏膜微血管密度”这两项指标对EGC的敏感度、特异度结果与王芳军[15]的研究有细微差异，可能因为这两项指标的判断具有一定的主观性且纳入的样本量较少。ME-NBI镜下根据RVS分型做出内镜诊断，运用KAPPA一致性检验分析其与术后病理诊断的一致性。内镜下诊断与术后病理结果几乎完全一致(Kappa=0.86)。运用ROC曲线分析VS分型和RVS分型对EGC的诊断价值，VS分型的AUC为0.92，RVS分型的AUC为0.91，均对EGC有很高的诊断价值，这与很多报道一致[17-19]。

综上所述，ME-NBI能清晰地观察黏膜表面结构及黏膜微血管结构有助于提高早期胃肿瘤性病变的检出率，其RVS分型对EGC有很高的诊断价值。但本研究样本量较少需要进一步扩大样本量研究，在原有的内镜分型基础上不断总结和发现新型内镜下EGC的黏膜腺管开口形态和微血管形态特点，探索一种简便、客观的分型提高EGC及癌前病变的检出率。