多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌的meta分析

陈 星， 张 莉

(新疆医科大学第一附属医院 综合内一科，新疆 乌鲁木齐 830000)

食管癌在全球恶性肿瘤相关死亡率排名第6位[1]，同时具有明显的地域差异。相关数据表明中国是食管癌发生大国[2]。食管癌预后总体差，5年生存率为30%[3]。早期食管癌患者症状不明显，症状典型、明显的患者就诊时常常已发生转移。晚期食管癌常规治疗方法为放化疗[4]。目前未有形成治疗食管癌一致的标准，据相关国外慢性转移性疾病的报道提示，联合化疗方案的疗效比单药化疗的疗效更好，且并不增加不良反应[5]。目前国内大部分专家形成共识：顺铂+5-氟尿嘧啶是目前食管癌联合化疗的基础方案[6]。多西他赛为细胞周期M期的特异性药物，通过促进小管聚合成稳定的微管并阻止其聚解过程，从而减少小管的数量，并同时破坏微管周围网状结构[7]。食道癌细胞体外研究显示多西他赛作用效果比紫杉醇显著[8]。国外相关文献表明多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶三药联合可提高晚期食管癌的疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、总生存率(OS)[9-11]，在指南上也推荐用于晚期食管癌治疗，此组合的疗效性和安全性是否合理还有待评价。因此本研究采用系统评价的分析方法，为多西他赛联合顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌提供临床证据，同时为晚期食管癌的临床治疗提供多方位的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 检索词 通过计算机检索 Cochrane 图书馆、PubMed、Wed of science、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统和万方数据库，检索时间均从建库到2019年12月，检索语种仅限中文和英文。按照 PICOS 策略制定检索式，中文包括多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶、晚期食管癌，如 CNKI 检索式为：AB=(‘多西他赛’)AND AB=(‘顺铂’)AND AB=(‘5-氟尿嘧啶’)AND TI=‘食管癌’；WangFang 数据库检索式为：题名或关键词：(多西他赛)*题名或关键词：(顺铂)*题名或关键词：(5-氟尿嘧啶)*题名或关键词(晚期食管癌)；英文检索词包括 esophageal cancer、carcinoma of esophagus、 esophageal carcinoma、 esophagus cancer、Docetaxel、Cisplatin、5-fluorouracil、advanced、 Randomized controlled trial。所有检索采取主题检索和自由检索相结合的方式，并根据具体数据库调整检索策略，为避免漏查文献，对入选资料的参考文献进行二次检索，同时Googlescholar 搜索引擎上行手工检索搜索相关资料。

1.1.2 纳入标准 (1)关于多西他赛联合顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌的随机对照试验(RCT)及临床试验；(2)研究对象，经病理确诊为食管癌而临床上属于不能手术切除或根治术后复发或远处转移的患者，且卡氏功能状态评分≥60分或者东部肿瘤协作组体力状态评分≤2分，年龄≥18岁、心肝肾功能及血液学检查基本正常；(3)治疗组为多西他赛联合顺铂联合5-氟尿嘧啶，不含其他药物；对照组为其他药物联合等基础疗法，且两组一致；(4)结局指标，包含如下指标之一，客观疗效、生存数据或不良事件。

1.1.3 排除标准 (1)会议发表论文、综述、基本数据不全的文献；(2)重复发表的文献；(3)无法获得全文数据，仅有摘要的文献；(4)回顾性试验、干预性动物或细胞实验。

1.2 方法

1.2.1 文献质量评价 按照 Cochrane 系统评价手册 5.2对纳入研究进行方法学质量评价，主要内容包括：(1)采用随机方法的种类及其正确性；(2)是否采用盲法；(3)随机分配方案是否采用隐藏措施；(4)不完整数据；(5)选择性数据报告；(6)其他偏倚来源。

1.2.2 文献资料提取 由2位研究者分析并获取纳入文献的一般信息：第一作者、研究中心。发表年份、试验组方法、对照组方法、病例数、评价结局[分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 计算客观有效率(objective response rate, ORR)、疾病控制率 (disease control rate, DCR)=CR+PR+SD)]、生存数据[总生存期(overall survival, OS，即从随机化开始到因各种原因导致患者死亡之间的时间)，无进展生存期 (progression-free survival, PFS，即从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间)]。如果无法直接获得OS的HR及95%CI，通过Tierney等[12]推荐K-M 生存曲线或 Log-rank 检验P值计算HR，用方差倒数法估计及合并HR及95%CI[13]；安全性指标包括白细胞减少率、腹泻、黏膜炎等，再比较双方所获取的数据。若双方意见不一，重新找出原文讨论，必要时请第3位研究员共同讨论决定。

1.3 统计学处理 应用Revman 5.3进行统计分析。各研究结果间的异质性采用χ2检验分析(检验水准α=0.05)，并结合I2值定量判断异质性，若无异质性(I2<50%，P>0.1)，则采用固定效应模型分析；若有异质性(I2>50%,P<0.1)，则采用随机效应模型分析。首先分析异质性产生的原因，若无临床异质性，采用随机效应模型进行分析，若有临床异质性可根据其来源做亚组分析或是敏感性分析，若异质性过大，则行描述性分析。无法合并的指标采用描述性方法。

2 结 果

2.1 一般资料 通过检索中国知网0篇、万方数据库0篇、中国生物医学文献服务系统0篇、中国临床注册中心0篇，Embase 91篇、wed of science 70篇、chorane 13篇、美国临床注册中心2篇，pubmed 58篇，共得到234到篇文献，排除重复文献43篇，阅读标题及摘要后得到57篇，进一步通读全文后排除文献53篇，最终纳入符合文献特征及质量评价4篇研究，中文文献0篇，英文文献4篇。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入4篇文献均提及随机，3篇文献均涉及10个以上研究中心，1篇文献涉及5个研究中心，共计纳入764例患者(758例患者进行了疗效评价)，其中DCF(Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil)组375例，对照组383例。4篇文献均未提及盲法，4篇提及退出和失访，治疗组均为多西他赛联合顺铂联合5-氟尿嘧啶，对照组为其他两药、三药联合，见表1。文献质量按照 Cochrane5.2手册推荐的RCT的质量评价标准进行偏倚风险评价，结果见图2～3。

2.3 疗效评价

2.3.1 客观有效率(ORR) 文献[14-17]报道了多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶治疗食管癌的ORR，异质性检验显示，P=0.93，I2=0<50%，具有同质性，用固定效应模型。Meta分析结果显示，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01。说明DCF组治疗晚期食管癌的ORR差异有统计学意义，见图4。

2.3.2 疾病控制率(DCR) 文献[15-17]报道了DCR，各研究间异质性检验结果为P=0.45，I2=0<50%，采用固定效应模型分析。Meta分析显示，DCF组DCR对比对照组差异无统计学意义(OR=1.23，95%CI:0.74-2.05，P=0.42) 。见图5。

表1 纳入文献资料

注：D=多西他赛，C=顺铂，F=5-氟尿嘧啶，E=表柔比星，X=卡培他滨，TTP=疾病进展时间，OS=总生存率，ORR=客观有效率，DCR=疾病控制率，PFS=无进展生存期，adverse events=不良反应

2.3.2 生存率(OS) 1篇[14]文献报告提供了OS的HR及95%可信区间，另3篇[15-17]通过生存曲线计算获HR及95%可信区间。异质性检验显示，P=0.86，I2=0<50%，具有同质性，用固定效应模型。Meta分析结果显示，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003。说明DCF组治疗晚期食管癌的DS对比对照组差异有统计学意义，见图6。

通过DS做漏斗图检测其治疗晚期食管癌的发表偏倚，可见图形基本对称，呈倒漏斗形 ，说明纳入文献 发表偏倚较小，见图7。

2.4 安全性分析 4篇文献报告的不良事件主要包括血液系统(白细胞减少、血小板减少、贫血)及消化系统(恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎)两方面。DCF组血液系统不良事件发生显著高于对照组，主要表现为血小板减少[1～4级：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4级：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]，在白细胞减少[1～4级：OR=1.40(0.81-2.43)，P=0.23; 3～4级：OR=1.36(0.92-2.02)，P=0.13]及贫血[1～4级：OR=0.92(0.29-2.98),P=0.89; 3～4级：OR=1.14(0.64-2.02),P=0.66]的发生与对照组无差异。DCF组腹泻[1～4级：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4级：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4级：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4级：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的发生高于对照组，而在恶心[1～4级：OR=1.50(0.86-2.63),P=0.15; 1～4级：OR=1.66(0.84-3.30),P=0.15]及呕吐[1～4级：OR=2.23(0.82-6.07),P=0.12, 3～4级：OR=1.27(0.60-2.70),P=0.53]发生与对照组无差异。见表2。

表2 不良反应发生率的meta分析结果

注：M-H =Mantel-Haenszel法；Fixed=固定效应模型：Random=随机效应模型；NA=不可合并

3 讨 论

由于手术技术的进步，围手术期的管理和治疗，在过去的30年中，食道癌预后已逐渐改善。但是，晚期食管癌的预后仍然很差。超过50%的患者无法切除发生肿瘤或影像学上可见的转移食道癌[18]。联合化疗顺铂和5-氟尿嘧啶伴或不伴放疗已被用作晚期食管癌的标准治疗方法。尽管多学科治疗，Ⅳ期食管癌患者化疗中位生存期不到1年[19]。此外，食管癌伴有远处器官转移的患者3年内生存期仅为0.3%[20]。因此，建立有效的治疗方法对于在食管癌治疗领域来说是一个紧迫的问题。多西他赛虽是广谱的抗肿瘤药物，联合顺铂、5-氟尿嘧啶在晚期胃癌[21]、头颈部肿瘤[22]中应用有明显的疗效，优于常规治疗，但在治疗晚期食管癌的有效性和安全性方面有待进一步数据评估。本研究从临床有效性和安全性对多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶联合治疗方案行系统评价。

本研究显示，DCF组的ORR、OS对比对照组差异有统计学意义(P=0.93，I2=0<50%，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01；P=0.86，I2=0<50%，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003)，但从临床疗效分析，DCF组与对照组相比未具有明显疗效。不良反应方面DCF组在血小板减少[1～4级：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4级：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]、腹泻[1～4级：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4级：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4级：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4级：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的发生高于对照组，在白细胞减少、贫血、恶心、呕吐两组差异无统计学意义(P>0.05)。从临床安全性分析看，多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶联合治疗方案易发生血小板减少、腹泻和黏膜炎。结合临床疗效说明，要慎重选择该方法用于在晚期食管癌的治疗。治疗食管癌每一种治疗方案的安全性均需从骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜反应等多个方面予以评价。本研究因文献数量有限，需要进一步不断挖掘相关数据予以证实。

本研究严格遵循RCT系统评价的原则，纳入4篇质量较高的文献，其漏斗图未见明显发表偏倚，得到具有可靠性的数据和结论。鉴于国内外研究在药物使用时的剂量、周期不同、地域差别等其他因素会对结果产生一定偏差，所以需要更大样本量、更系统的分析研究。