高血压靶器官微血管病变及其治疗进展

裴德根 李永光综述 陈文佳审校

微循环由微血管、微小淋巴管、组织通道及其内流动的血液、淋巴液、组织液构成，并直接参与细胞与组织的物质、能量、信息传递，为组织细胞提供氧气、营养物质并清除代谢废物，是维持机体正常功能的重要生理基础[1]。有研究表明炎症和氧化应激的长期作用使微循环出现结构和功能异常，影响器官灌注，导致心血管病的发生、发展及死亡率增加[2]。高血压作为健康危险因素，可与微血管病变相互作用、互为因果。高血压可引起微血管重构和稀疏，进而增加外周阻力升高血压，还可通过影响血液灌注造成高血压靶器官如心脏、脑、肾脏、眼底等的损伤，并形成恶性循环[3]。Daniel等[4]发现对高血压患者的微血管病变采用降压治疗可以显著改善微血管功能，尤其早期靶向微血管药物干预可改善患者高血压及并发症的临床表现和预后。本文初步综述高血压靶器官微血管病变及治疗进展，为其临床诊疗提供参考。

1 高血压与微血管病变

长期的氧化应激、免疫炎症刺激可造成微血管异常改变，表现为微血管重构或微血管稀疏，及其所在器官和机体功能障碍。微血管重构主要指血管在外界因素刺激后出现管壁的增厚和管腔的狭窄，微血管稀疏则指微血管分布密度的降低。微血管病变可致高血压发生发展，高血压又可促进微血管病变加重，进一步升高血压及引起靶器官损害。

1.1 微血管病变可升高血压

微血管在生理情况下构成了机体外周血管阻力的70%，其功能和结构的稳定在维持正常血压中发挥着重要作用。目前认为,交感神经活动增加和心排血量增加导致的轻微血压升高，可诱发微血管内皮舒张功能降低、肌原性张力增加和微血管重构等，继而放大升压效应，并在数年内引发血压的逐步上升，微血管稀疏可使外周血管阻力升高15%，对血压水平的影响较微血管重构更为显著[5]。Zafeiridis等[6]对未经药物治疗的高血压患者膳食中补充硝酸盐后，发现其微血管功能改善，血压降低，但对于脉搏波传导速度等大血管功能无明显作用，表明微血管重构、稀疏引起的血管直径变小，数量减少及其功能障碍，使外周血管阻力增加，是血压升高的重要促进因素。

1.2 高血压引起微血管病变

长期的血压升高可以通过氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)激活等多种途径引起微血管结构改变和功能障碍。Bruno等[7]通过皮下微血管活性氧水平检测发现，与正常血压人群相比，高血压患者高活性氧水平出现的年龄更早。活性氧水平升高导致的氧化应激，会促进一氧化氮降解并抑制其合成。一氧化氮是内皮依赖性血管扩张剂，其降解增加和合成缺如势必导致微血管舒张功能障碍。此外，活性氧水平增加还可刺激胶原沉积，改变基质金属蛋白酶活性，促进细胞骨架重排，引起微血管结构性重塑[3,8]。氧化应激和慢性炎症相互作用，在高血压微循环障碍中也发挥重要作用。Siedlinski等[9]用孟德尔随机化研究分析了英国生物库人群中白细胞主要类型与血压之间的关系，发现血压升高可导致循环中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞升高，这一过程可能通过T细胞募集和局部促纤维化细胞因子释放，启动适应性免疫和微血管重构。另外一项研究[10]进一步观察了血压正常人群和高血压患者T淋巴细胞亚群和微血管形态变化，发现辅助性T淋巴细胞17与微血管重构显著相关，高度提示适应性免疫参与高血压微血管病变。对于高血压导致的RAAS显著激活，有研究[11]认为是由血管紧张素Ⅱ(Angiotensin II, AngII)造成的，采用AngII的抑制剂可减轻其介导的微血管结构和功能异常。

Masi等[12]描述高血压引起的微血管重构主要表现为富营养化重构或肥厚性重构，富营养化重构多见于高血压早期，AngII依赖的微血管收缩可导致微循环低流量，进而引发没有管壁细胞增生的内向重构，微血管外径和腔径减小，但中膜横截面积即壁组织总量不变；肥厚性重构的特点是微血管管壁增厚并伴有中膜/管腔比升高，多见于高血压晚期，其机体对抗活性氧诱发的微循环高流量造成细胞外信号调节激酶1/2激活AngII，诱发血管平滑肌细胞肥大或增生，使血管壁组织总量增加[13]。

高血压引起微血管稀疏，主要是由于活性氧诱发内皮细胞凋亡引起。Yu等[14]发现微血管稀疏与高血压晚期内皮祖细胞血管生成能力降低相关，线粒体呼吸链复合物Ⅰ抑制剂可通过诱导活性氧过量生成而显著降低内皮祖细胞功能，包括血管生成能力。

2 高血压靶器官微血管病变及治疗策略

2.1 高血压冠状动脉微血管病变及其治疗

冠状动脉微血管功能和结构改变，可导致冠脉血流受损，并引起心肌缺血[15]。约50%接受冠状动脉造影的高血压合并胸痛患者没有表现出明显的阻塞性冠状动脉病变，但其中约60%患者存在冠脉微血管病变[16]。冠脉微血管在调节冠状动脉血流量以供应心脏氧气需求方面具有重要作用，扩血管及缩血管物质不平衡时常可表现为微血管性心绞痛[17]。高血压早期出现的冠脉微血管功能障碍及短期灌注不足，随病程延长及微血管功能障碍的逐步发展，心肌损伤也随之加重，甚至出现超微结构破坏性高血压心脏病如射血分数保留的心力衰竭[16]。

对于高血压冠状动脉微血管病变的治疗策略，已有研究报道多种降压药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等均在降低患者血压的同时，改善内皮功能和微血管灌注[18]；一项双盲、随机对照试验发现他汀类药物可提升高血压患者冠脉血流储备[19]；降糖药物钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2i)可通过抑制氧化应激及免疫炎症，改善内皮功能，而对微血管病变产生有益作用[20]；Hurtado等[21]还对绝经后健康女性进行短期雌激素治疗，结果表明雌激素治疗可增加冠脉微血管中血管舒张因子表达，对短时微血管内皮功能改善有积极意义。

2.2 高血压脑微血管病变及其治疗

高血压引起脑微血管病变的主要病理过程是氧化应激导致脑微血管管腔缩小及管壁增厚，影响脑血流灌注和脑功能，目前对其诊断主要基于脑白质高信号、脑微出血、脑血管周围间隙扩大和腔隙性脑梗死等脑成像改变[22]，患者常表现为认知能力下降和脑中风风险增加[23]。有研究[24]发现高同型半胱氨酸血症与高血压协同作用可增加脑微血管病变的发生，机制涉及同型半胱氨酸对微血管内皮的直接毒性作用和氧化应激增强诱导的微血管平滑肌增殖。Guo等[25]发表的一项双盲随机对照试验证实他汀类药物可改善脑白质高信号、微血管周围间隙扩大和腔隙性脑梗死等脑微血管病变的进展。Kerkhofs等[26]用集落刺激因子1受体拮抗剂消耗小鼠小胶质细胞后发现，AngII诱导的高血压小鼠短期记忆障碍显著改善，提示抑制脑小胶质细胞激活引起的局部炎症反应，可以逆转高血压导致的认知功能下降。此外，我国学者Li等[27]发现烟酰胺可以改善Ang诱导的脑微血管病变小鼠内皮功能，并减轻血管重塑、炎症和认知障碍，为烟酰胺治疗高血压脑微血管疾病提供了理论依据。

2.3 高血压肾脏微血管病变及其治疗

肾脏微血管工作负荷重，持续高血压将严重损害肾微血管，影响肾功能。有研究[28]认为高血压主要通过以下两种机制引起肾微血管病变：(1)长期血压升高可以引起肾小球前微血管进行性狭窄，进而引起肾微血管灌注不足，导致肾微血管功能障碍；(2)过高的血管压力传入肾微血管，也可导致微血管过度灌注而引起微循环障碍，最终导致肾小球退化和功能肾单位持续减少。近年来对于高血压肾脏微血管疾病治疗的相关报道较多。Franco等[29]研究显示输注嘌呤能P2X1受体(Purinergic P2X1 Receptor, P2X1R)拮抗剂可使AngII介导的肾小球压力和单个肾单位肾小球滤过率恢复正常，且不伴随血压水平显著改变，证实P2X1R拮抗剂治疗高血压肾脏微血管病变具有潜在价值。Zhou等[30]认为血压变异性也是改善高血压肾脏微血管病变的治疗靶点，研究发现，血压变异性与尿白蛋白水平呈正相关，即高血压患者肾脏微循环易受血压变异性影响，血压变异性达标应纳入高血压肾微循环障碍治疗策略。

2.4 高血压视网膜微血管病变及其治疗

高血压视网膜微血管病变在血压升高早期主要表现为炎症、氧化应激引发微血管痉挛、稀疏和重构，长期、持续高血压则进一步导致微血管损伤，进而出现渗出、出血等，严重影响视力。Bosch等[31]用扫描激光多普勒血流仪评估了健康者及不同病程高血压患者的视网膜微血管参数，证实高血压患者存在视网膜微血管病变，且该病变随高血压病程延长而加重；Chua等[32]使用光学相干断层血管造影(Optical Coherence Tomographic Angiography, OCT-A)进一步研究发现血压控制不佳较血压控制良好的高血压患者微血管稀疏更显著。表明有效控制高血压是其视网膜微血管病变的基础治疗。泛素C末端水解酶L1(Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1, UCHL1)是血管系统中一种新型去泛素化酶，可抑制核因子-κB活化，抑制炎症反应引起的血管重构[33]。Liu等[34]采用UCHL1干预自发性高血压大鼠，结果表明其视网膜微血管的活性氧、炎症水平及重构率显著降低。提示UCHL1或可作为高血压视网膜微血管病变的潜在治疗靶点。

3 展望

目前对高血压靶器官微血管病变的认识主要局限于器官水平，并无广泛认可的系统性高血压微血管病变诊疗规范；现有大量基础和临床研究表明传统抗动脉粥样硬化药物有改善微血管病变的作用，同时也发现了一些针对炎症、氧化应激通路治疗高血压微血管病变的潜在靶点。今后需要进一步提高抗动脉粥样硬化药物对高血压微血管病变的疗效和安全性，进一步研究炎症、氧化应激通路并开发其靶向药物。同时准确把握高血压微血管病变发展过程、不同靶器官微血管病变的相互作用，努力实现精准诊断和治疗。

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本文第一作者简介：

裴德根(1994-)，男，汉族，硕士，住院医师，研究方向为冠心病及高血压的基础与临床