利伐沙班对合并心功能不全的高龄非瓣膜性心房颤动疗效及安全性

马进才，马溶智，马珍珍

(临夏回族自治州人民医院 心内科，甘肃 临夏 731100)

心房颤动(AF)是老年患者常见心律失常之一，具备较高致死率和致残率，目前已知年龄是AF的独立危险因素，随着年龄的增加，AF发病率显著提高[1-2]。AF引起左心耳附壁血栓形成脱落导致血栓事件是其高致死率及致残率的主要原因，而有效的抗凝治疗能降低64%卒中风险，降低26%全因死亡风险[3-4]，由此可知抗凝治疗是AF治疗中的基石和重要任务。华法林作为AF抗凝中的经典药物，可显著降低AF的血栓风险，但由于其受食物药物影响大，治疗窗窄，需频繁监测凝血机制等指标，最重要的是其在抗凝同时带来相对高的严重出血风险如颅内出血等，应用受到一定限制[5-6]，针对上述缺点，新型口服抗凝药(new oral anticoagulants, NOAC)如利伐沙班等应运而生，为抗凝尤其是特殊人群的抗凝治疗打开了新局面[7]。但由于临床应用时间尚短，目前对于利伐沙班应用于合并心功能不全的高龄非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)患者的临床疗效及安全性方面研究尚少。本研究拟通过分析利伐沙班在上述人群中的疗效、安全性及对心功能的影响明晰上述问题，从而为临床医师制定此类病人抗凝方案提供思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机连续纳入2016年1月至2020年1月间就诊于我院心血管内科合并心功能不全的高龄NVAF患者共182例，其中男性105例，女性87例，年龄75～85岁，平均年龄(83.14±12.64)岁。采用随机盲法平均分为两组，其中91例患者治疗过程中选用利伐沙班抗凝归为观察组，余91例治疗过程中则选用华法林抗凝归为对照组， NVAF诊断标准依据2016年《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议》制定[8]，同时入组前均由心内科专科高年资医师结合患者临床表现、心电图、24小时动态心电图及心脏彩色超声等相关检查明确诊断为NVAF。入选标准：①年龄75～85岁；②男性CHA2DS2-VASc 评分≥2分、女性 CHA2DS2-VASc 评分≥3分[9]且具备规范抗凝意愿；③HAS-BLED评分<3分[8]；排除标准：①存在抗凝禁忌；②依从性差，无法规范监测凝血机制及遵从医生要求密切随访者；③合并严重肝肾功能不全(其中肌酐清除率<30 ml/min及Child Pugh B级和C级的肝硬化患者)；④对上述药物过敏者；⑤合并恶性肿瘤及血液系统疾病者；⑥因植入心脏支架目前严格双联抗血小板患者；⑦出现严重不良事件，研究者认为不适宜继续进行本研究；⑧因自身原因失访。治疗过程中，密切随访患者病情，所有患者节律控制药物方面差异无统计学意义，具有可比性；两组性别构成比及平均年龄方面差异无统计学意义，具有可比性；两组在合并基础疾病(如高血压、糖尿病等)方面差异无统计学意义，具有可比性，同时根据病情制定合适治疗方案，并且得到有效控制。

1.2 药物及研究方案

1.2.1 华法林 对照组华法林起始剂量为2.50 mg/片(上海信谊药厂有限公司)，每晚1次，每次1片，服药后监测凝血酶原时间国际标准化比值(INR)时间为第3、6、9天，依据INR进行华法林剂量调整，同时根据INR波动幅度由心内科专科医师制定下次测量INR时间，INR目标值为2.0～2.5，连续测量3次达标后将药物剂量作为长期维持剂量，同时将INR监测周期制定为1个月，此后根据INR数值变化动态调整华法林药物用量；服药周期为6个月。

1.2.2 利伐沙班 利伐沙班剂量为15 mg/片，每天1次，每次1片(德国拜耳医药保健股份有限公司)，连续服药周期为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血栓事件 ①缺血性脑卒中(脑梗死、TIA)：起病突然，同时经影像学检查证实存在新发局灶性梗死灶；②非神经系统栓塞：排除其他原因(如动脉粥样硬化等)所致突发性血管供血不足，同时经相关影像学检查证实，包括下肢动脉栓塞、肺栓塞[9]。

1.3.2 出血事件 ①出血性脑卒中(颅内出血)：起病突然，同时经影像学检查证实存在新发出血灶[9]；②轻微出血：如可自行停止的牙龈出血，无扩大倾向的皮肤瘀点瘀斑，无需特殊处理；③严重出血(消化道大出血及其他严重出血事件)：临床有出血表现，同时存在以下任意一条特点：a：血红蛋白下降≥20 g/L或因失血需输注≥2 U红细胞或全血；b：出血部位为重要脏器，同时临床医师判断出血有较高乃致死性风险[10]。

1.3.3 心功能相关指标 ①N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)：治疗前后均抽取受试者至少空腹约8小时静脉血3～5 ml用于测定NT-proBNP，是反应心脏功能及远期预后的重要临床指标，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定；②LVEF：所有受试者入组后即刻完善心脏彩色超声，记录左心室射血分数(LVEF)，其是心室每搏量与心室舒张末期容积的比值，是目前临床上常用的反应心脏功能指标，其中，静态LVEF<50%时定义左心室功能不全；同时服药6个月后再次接受心脏彩色超声检查，记录LVEF。

2 结 果

2.1 两组基线资料 两组各临床指标包括年龄等差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

2.2 两组血栓及出血事件 两组各血栓事件及总血栓事件发生率相似，具有可比性(3.30% vs 7.70%)；观察组总出血事件显著低于对照组，见表2～3。

表1 两组基线资料比较

表2 两组血栓事件比较[例(%)]

表3 两组出血事件比较[例(%)]

2.3 两组治疗前后心功能情况 因出现严重出血及血栓事件而退出本研究的患者共11例，抗凝结束后再次复查余下171例NT-proBNP及心脏超声，两组基线LVEF及NT-proBNP差异无统计学意义，同组对比，两组治疗前后LVEF均无显著变化，但治疗后两组NT-proBNP水平均显著下降，同时治疗后观察组NT-proBNP水平显著低于对照组，见表4。

表4 两组心功能情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 影响出血及血栓事件的单因素COX比例风险模型分析 通过单因素COX比例风险模型分析发现华法林及年龄是影响治疗过程中出血及血栓事件的的危险因素，见表5。

表5 出血与血栓事件的单因素COX比例风险模型分析

3 讨 论

临床上未合并风湿性心脏病、人工瓣膜置换以及瓣膜修补的AF定义为NVAF，随着人口老龄化加剧，NVAF发病率逐年攀升，是患者、家庭及社会的重大卫生问题，其中NVAF所致血栓事件如脑梗死等是其高致死率及致残率的主要原因[3, 11]，给患者本人及其家庭带来巨大危害及沉重经济负担。目前准确有效的预防血栓形成的药物治疗主要包括华法林及NOAC，能够显著降低此类患者血栓风险，但由于华法林出血风险高，监测频繁、治疗窗窄、出血风险高且半衰期长等特点，限制了其在临床上的应用，部分病人依从性较差[11-12]。NOAC主要通过抑制凝血瀑布中Ⅱa因子和Ⅹa因子发挥抗凝作用，其中利伐沙班可同时结合性抑制游离及与纤维蛋白结合的Ⅹa因子活性减少凝血酶形成发挥抗栓作用，但对已生成凝血酶活性无影响，对生理性止血功能抑制作用较小，故而用药过程中出现严重出血事件风险较传统维生素K拮抗剂(华法林)低[13]。国内外多项多临床研究证实利伐沙班可作为预防NVAF患者卒中或血栓栓塞事件的一线用药[8, 14]。随着各项研究的开展，指南对NOAC用于NVAF的推荐等级越来越高，由2012年欧洲脏病学会(ECS)指南提出无禁忌证(NVAF)患者可考虑应用NOAC替代华法林，2016年ESC指南推荐此类患者首选NOAC[15-16]。

本研究发现，对于此类患者NOAC预后血栓事件的疗效并不劣于华法林，但出血尤其是严重出血事件概率显著下降，这说明，利伐沙班对于此类患者安全性更佳，ROCKET AF试验共纳入了全球45个国家共1178个心脏中心病例，对比利伐沙班和华法林对NVAF抗凝效果及安全性发现，在预防血栓事件方面利伐沙班并不劣于华法林，但大大减少了重要脏器的出血尤其是颅内出血以及致死性出血事件，更重要的是，利伐沙班作为Ⅹa因子抑制剂，对于高龄NVAF患者预防血栓效果非劣于华法林，但出血风险明显降低[15, 17]。

众所周知，AF会引发心室容量改变、增加心房压力，影响心脏结构及功能，故NVAF患者更易出现心功能不全；同时，左心房内径>40.0 mm增加NVAF患者左心房血栓风险，是其独立危险因素[4]。哈斯高娃等[9]指出，NT-proBNP是AF刺激下出现变性纤维化的心房肌细胞释放，可以作为心脏内皮功能损伤、血液黏稠度增加及血栓形成前指标；本研究也从侧面证实了利伐沙班降低血栓风险效果可能优于华法林。本研究发现，与治疗前相比，治疗后两组NT-proBNP水平均显著下降，更重要的是利伐沙班组NT-proBNP下降幅度更高，与既往研究结论存在一致性[16]。既往研究发现，利伐沙班下调ROS表达，阻断NF-κB信号通路的活化，抑制心肌细胞纤维化，此外，利伐沙班下调了心肌纤维化的表达产物4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)蛋白加合物水平[12, 18]。

由于本研究作为单中心、小样本及短时间随访的临床试验，所得结论尚需进一步通过多中心大样本的临床试验验证，但本研究结论对于合并心功能不全的高龄NVAF患者抗凝方案制定方面仍具备重要临床意义。