替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的系统评价

李耀鹏，赵 鑫，朱晓临

(河南科技大学第三附属医院(洛阳东方医院)，河南 洛阳 471003)

脑卒中是指多种原因导致脑血管受损，表现为缺血性或出血性病变，而引起一系列神经功能受损的疾病[1]。缺血性脑卒和出血性脑卒中统称为脑卒中，最常见的脑卒中的类型就是急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死(acute ischemic stroke, AIS)，目前约占我国脑卒中的70%，并逐年增长[2]。AIS的发病机制中主要由于血栓形成，导致神经细胞缺血、缺氧，从而导致局部神经细胞发生不可逆性损伤，而脑血栓形成最重要的病因是血小板聚集，因此，抗血小板聚集是治疗缺血性脑卒中处于重要地位[1]。

替罗非班是小非肽化合物[3]，是一种代表性的非肽血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；GPⅡb/Ⅲa受体是仅在血小板和巨核细胞膜上表达的原型整合素；它通过纤维蛋白原重新配置作为血小板之间的桥梁而介导血栓形成，这被认为是活化血小板聚集的最后一个共同步骤[4]。替罗非班可通过阻止纤维蛋白原与血小板结合并随后在动脉粥样硬化部位聚集血小板，以高选择性有效阻断GP Ⅱb/Ⅲa受体，从而达到了血小板聚集抑制的作用。而对于替罗非班是否能改善AIS的患者预后及其不良反应等方面有相关研究并不多。目前也尚未统一意见，因此我们值得进一步研究替罗非班治疗AIS患者的利与弊。本研究收集近来有关于使用替罗非班治疗AIS的疗效研究，对其进行有效的整合和系统评价，为AIS的内科治疗提供新方法。

1 资料与方法

1.1 研究类型 目前已经发表有关于替罗非班治疗AIS的所有临床随机对照试验(RCTs)的文献，语种不限。

1.2 研究对象 纳入标准符合1995全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[5]，并经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)证实是AIS的患者(包括进展行缺血性脑卒中)，发病时间≤2周，不考虑研究对象的性别、年龄大小、国家种族等。

1.3 干预措施 采用以下任意一种治疗方法均纳入:①试验组采用替罗非班治疗，对照组采用其他治疗；②试验组替罗非班治疗+其他治疗，对照组其他治疗；③试验组替罗非班治疗+其他治疗，对照组其他抗血小板药物治疗；④试验组替罗非班治疗，对照组其他抗血小板药物治疗；⑤试验组替罗非班治疗+其他治疗，对照组其他抗血小板药物治疗+其他治疗；⑥试验组替罗非班+其他抗血小板药物治疗，对照组其他抗血小板药物治疗；⑦试验组替罗非班治疗+其他抗血小板药物治疗，对照组其他抗血小板药物治疗+其他治疗；⑧试验组替罗非班治疗+其他抗血小板药物治疗+其他治疗，对照组其他抗血小板药物治疗+其他治疗；⑨试验组静脉溶栓治疗+替罗非班治疗+其他抗血小板药物治疗，对照组静脉溶栓+其他抗血小板药物治疗；⑩试验组静脉溶栓治疗+替罗非班治疗+其他抗血小板药物治疗+其他治疗，对照组静脉溶栓治疗+其他抗血小板药物治疗+其他治疗等。对治疗开始时间、疗程、剂量、给药途径不限。(其他抗血小板药物治疗为：单一阿司匹林、氯吡格雷、奥扎格雷或阿司匹林联合氯吡格雷等治疗；静脉溶栓治疗：包括阿替普酶静脉溶栓，尿激酶静脉溶栓等；其他治疗：包括低分子肝素、丁苯酞、小牛血清去蛋白等)。

1.4 结局指标 有效指标：①美国国立卫生院神经功能损伤评分(NIHSS)；②Barthel指数评定量表(BI)；③改良Rankin量表(mRS≤2分)；④日常生活活动能力评分(ADL)。不良指标：⑤治疗后出现全身性出血等不良反应(如泌尿系出血、皮肤黏膜出血等不良反应)；⑥随访末期的颅内出血发生率；⑦随访末期的病死率。

1.5 排除标准 ①非临床研究，如非关于人类的研究；②非RCT的临床研究、假RCT等研究；③不能提供替罗非班治疗AIS所需有效数据的试验；④研究中病例数少≤10例或重复发表的文献研究。

1.6 检索策略 在Cochrane Library、PubMed、EmBase、美国科学引文索引数据库(SCI)、中国知网(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WF)等，检索相关所有中英文献(以上检索时间均截至2019年6月)。英文检索：Glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitor、Tirofiban、Acute Ischemic stroke、Acute Cerebral infarction、Stroke等；中文检索：替罗非班、血小板聚集抑制剂、糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体抑制剂、急性脑梗死、脑梗死、脑栓塞、脑卒中等。

1.7 文献筛选 由2位评价员进行初步筛选文献，并排除不符合纳入标准的不相关文献，最后纳入标准的文献，如果两个评价者结论不一致，通过讨论来解决分歧或让第三方评价者来进行判断。

1.8 统计学方法 应用软件RevMan5.3对收集的数据进行统计，计数资料采用相对危险度(RR)及其 95% 的置信区间(95%CI)为疗效分析统计量，计量资料采用(meandifference,MD)/(standardizedmeandifference,SMD)，就是均数差或标准化均数差及其 95% 的置信区间为疗效分析。Meta分析结果采用森林图来表示。用I2定量的评估异质性程度的大小。I2<50% 且P>0.1，研究同质性较小，选用固定效应模型(fixed effect model)。I2≥50%或P≤0.1，研究有较大的异质性，选用随机效应模型(random effect model)。如果通过剔除文献等方法，异质性仍过大还可以进行定性分析或狭义的系统评价，而不进行meta分析。

2 结 果

2.1 文献筛选 通过计算机检索方法，初步筛选出可能有关于替罗非班治疗AIS的所有文献，最终纳入13篇中文 RCT 文献，2篇英文文献。文献检索结果见图1。

2.2 基本特征 纳入所有文献的基本情况见表1。

表1 纳入所有文献基本特征

注：T：表示试验组；C：表示对照组；①NIHSS；②BI；③mRS；④ADL；⑤出血不良事件；⑥颅内出血；⑦病死率

2.3 Meta分析结果

2.3.1 美国国立卫生院神经功能损伤评分(NIHSS) 本研究一共15个试验报道了NIHSS，该研究具有同异质性(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：试验组的NIHSS低于对照组(MD=1.31，95%CI=1.01～1.32，P<0.01)。见图2。

按治疗疗程亚组分析结果显示：治疗3天后两组NIHSS差异无统计学意义(MD=1.07，95%CI=-0.95～3.09，P=0.3)；治疗7天后试验组的NIHSS低于对照组(MD=1.39，95%CI=0.73～2.04，P<0.01)；治疗14天后试验组的NIHSS低于对照组(MD=1.31，95%CI=0.96～1.66，P<0.01)。见图3。

2.3.2 Barthel指数评定量表(BI) 本研究一共有4个试验报告了BI评分，该研究间具有同质性(P=0.54，I2=0%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：试验组的BI评分高于对照组(MD=5.74，95%CI=3.58～7.90，P<0.01)。见图4。

2.3.3 改良Rankin量表(mRS≤2分) 本研究一共有3个试验报告了mRS评分，该研究间具有同质性(P=0.21，I2=36%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：试验组的mRS(≤2分)评分低于对照组(RR=2.09，95%CI=1.52～2.87，P<0.01)。见图5。

2.3.4 日常生活活动能力评分(ADL) 本研究有2个试验报告了ADL评分，该研究间具有同质性(P=0.27，I2=18%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：试验组的ADL评分高于对照组(MD=4.26，95%CI=2.18～6.34，P<0.01)。见图6。

2.3.5 出血不良事件 本研究共有10个试验报告了出血不良反应事件，该研究间具有同质性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：两组出血不良事件发生率差异无统计学意义(RR=1.20，95%CI=0.92～1.56，P=0.17)。见图7。

2.3.6 颅内出血不良事件 本研究共有7个试验报告了颅内出血不良反应事件，该研究具有同质性(P=0.89，I2=0%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：两组的颅内出血不良事件发生率差异无统计学意义(RR=1.09，95%CI=0.81～1.47，P=0.57)。见图8。

2.3.7 病死率 本研究共有4个试验报告了病死率，该研究间具有同质性(P=0.16，I2=42%)，因此采用固定效应模型，进行meta分析结果显示：两组病死率差异无统计学意义(RR=0.76，95%CI=0.43～1.35，P=0.035)。见图9。

2.4 发表偏倚分析 应用漏斗图评价发表偏倚，作出相应漏斗图对称，说明发表偏倚较小，见图10。

3 讨 论

缺血性脑卒中是指各种原因造成动脉狭窄或完全闭塞而出现脑组织缺氧、缺血，产生一系列神经功能缺损伤[1]。目前缺血性脑卒中是国内外一种导致高病死率的疾病之一，并逐年增加，使国家经济负担输出非常大。目前AIS患者约占我国脑卒中的70%以上，目前只要治疗方式还是抗血小板治疗、EVT、静脉溶栓治疗，其中EVT及静脉溶栓治疗方式都是有规定的时间窗[21-22]，未能成为常规治疗方法，因此抗血小板治疗仍是当今主要治疗方法。如今阿司匹林及氯吡格雷是最常用的抗血小板药物治疗，特别是前者有了很长的历史，应用它们后AIS的预后等很大改善，但是出血性事件发生率高，不良反应较大。因此，需要不断探索新药物，而替罗非班就是当今一个热点。替罗非班属于一种新型的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，与其他抗血小板作用机制不同是它可以和GPⅡb/Ⅲa受体发生可逆性相结合，从而发挥其抑制血栓形成的作用。在治疗脑血管疾病中处在重要地位。

目前大量研究证实其可以用于治疗AIS患者，但是得出的结论意见不一，本研究就是研究新型的抗血小板药物替罗非班治疗AIS患者的疗效及安全性的系统评价。本研究通过meta分析发现替罗非班治疗AIS可改善患者的神经功能损伤预后。本研究纳入所有实验都是前期静脉注射或静脉泵入等方式低剂量应用替罗非班，后期继续应用其他常规抗血小板及抗凝等治疗，无长期应用替罗非班的相关研究，说明了替罗非班的应用应该掌握剂量、量程及用药途径。另外应用替罗非班治疗AIS的颅内出血、死亡风险、及其他出血不良反应(包括：泌尿系出血、皮肤黏膜出血等不良反应)的发生率，两组差异均无统计学意义，进一步说明了替罗非班治疗AIS患者的不良反应存在不确定因素，因此我们更需要大量临床研究来证明本研究的正确性；同时也需要注意合理应用替罗非班，比如治疗剂量治疗疗程以及治疗途径等方面考虑，也可能出现一些出血事件的发生。本研究得出结论是替罗非班治疗AIS是有效的，而不能降低出血不良事件发生率及病死率，因此仍需要尝试进行大量动物模型或临床实验，验证这种方案治疗缺血性脑卒中有效性及安全性。

本研究存在一定局限性，在查阅大量中、英文文献，通过剔除大量文献，而最终纳入均RCT中英文献，但是只有2篇为英文文献，但是大部分文献仅仅出现随机两字，未具体描述分配方案。而且只纳入的文献都是部分已被发表，存在一些文献漏检情况，因此存在偏倚的可能性。每个纳入文献质量不一，同样可能影响实验结论。还有纳入每篇文献基线不一样，其中大部分文献替罗非班的剂量、用药途径及疗程不一致，但存在一定差异性，一样可能存在结果可靠性。另外纳入该研究地样本量小，不足证明了替罗非班治疗AIS患者绝对有效性和安全性，但是可为临床上地治疗方案提供一些指导意义，仍需要进行大规模，大样本，多中心随机对照试验证明其地可靠性。同样的是替罗非班会导致血小板数目降低及血凝异常等不良反应，未进行该问题的系统评价。替罗非班可导致血小板减少症仍是一个热点，在心血管的临床研究中[23]，使用替罗非班治疗冠状动脉再闭塞出现了血小板减少现象[24-25]。据相关文献报道应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂发生血小板减少症也不算低，发生率在5%左右[26-27]。但其在治疗脑血管疾病试验出现血小板减少症的非常少见。尽管替罗非班治疗AIS患者血小板减少症并不常见，但应对用替罗非班治疗的患者进行筛查和谨慎监测血小板。