晚发型抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床特征分析

李立恒 刘 举 黄晓曦 李 慧 高鑫鑫 刘洪波

郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是最常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)，约占AE患者的80%，2007年由DALMAU等[1]首次报道，其临床表现为精神行为异常、癫痫发作、记忆力减退、意识水平下降、自主神经系统功能障碍、言语障碍、运动障碍、中枢神经系统局灶性损害等。

抗NMDAR脑炎多见于儿童、青年人，老年患者少见。国内外对晚发型抗NMDAR脑炎研究不多[2-3]，年龄标准定义为年龄≥45岁。在其他自身免疫性疾病的研究中，如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、系统性红斑狼疮，晚发型患者的年龄标准定义为年龄≥50岁[4-6]。女性绝经年龄为49～50岁[7-8]，女性绝经后内分泌系统激素水平的变化会对免疫系统产生影响[9]，这可能与晚发型自身免疫性疾病患者的临床特征相关。因此，本研究设定晚发型抗NMDAR脑炎患者的年龄标准为≥50岁。本次研究通过总结18例晚发型抗NMDAR脑炎患者临床资料，并与早发型(18～49岁)患者对比，分析晚发型抗NMDAR脑炎的临床特征。

1 对象与方法

1．1研究对象收集2010-01-01—2019-05-01于郑州大学第一附属医院住院确诊为抗NMDAR脑炎的患者共110例(排除18岁以下或临床资料不齐全者)，所有患者知情同意。根据发病年龄分为2组，其中晚发组18例，早发组92例，所有患者符合抗NMDAR脑炎的诊断标准：Graus与Dalmau标准(2016年)[10]。

1．2研究方法回顾性分析18例晚发组患者的临床表现、磁共振、脑脊液、治疗及预后[以出院时改良Rankin评分(mRS)评估患者预后，mRS 0～2分为预后良好，>2分为预后不良]等资料，并与早发组患者进行对比。

1．3统计学方法使用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。2组间比较定量资料采用t检验，定性资料采用Pearsonχ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1晚发组抗NMDAR脑炎

2．1．1 一般资料：18例晚发组抗NMDAR脑炎患者中，男11例(61%)，女7例(39%)，发病年龄50～84岁，平均59.5岁。

2．1．2 临床表现：9例(50%)存在前驱症状，主要包括头痛、头晕、发热、咳嗽、恶心、呕吐。首发症状中，精神行为异常9例(50%)，癫痫发作5例(28%)，意识水平下降2例(11%)，中枢神经系统局灶性损害1例(6%)，不自主运动1例(6%)。临床表现中，精神行为异常14例(78%)，表现为胡言乱语、躁狂、情绪易波动、幻觉、行为异常、思维混乱；意识水平下降13例(72%)，表现为昏睡、意识模糊、谵妄、昏迷；自主神经功能障碍13例(72%)，表现为窦性心动过速、心慌、窦性心动过缓、呼吸浅快、中枢性低通气；癫痫发作9例(50%)，其中78%为大发作；运动障碍9例(50%)，表现为口舌面或肢体的不自主运动、行走时连带动作少；记忆力减退7例(39%)，表现为近记忆力减退；言语障碍3例(17%)，表现为言语减少、缄默、自发言语较多；中枢神经系统局灶性损害3例(17%)，表现为共济失调、偏侧肢体无力、饮水呛咳、吞咽困难；睡眠障碍2例(11%)，表现为睡眠增多、入睡困难。

2．1．3 头颅磁共振检查：17例晚发组患者完成头颅磁共振检查，提示脑实质炎性病变者9例(53%)，其中双侧病变4例，单侧病变5例。病灶位于岛叶6例，额叶6例，颞叶5例，海马5例，丘脑4例，顶叶3例，枕叶3例，脑膜1例，基底节区2例，侧脑室周围1例，扣带回1例(图1)。病变位于边缘系统8例(包括颞叶、岛叶、海马、扣带回等)。

图1 1例抗NMDAR脑炎患者，男性，62岁，主诉“发作性意识丧失伴四肢抽搐3月余，再发1 d”，头颅磁共振示右侧额顶枕颞岛叶、右侧丘脑可见条片状T2加权序列高信号(A、B)及FLAIR序列高信号(C、D)Figure 1 A patient with anti-NMDAR encephalitis，male，62 years old，complaining of "paroxysmal loss of consciousness with limb convulsions for more than 3 months，and then another 1d"，the head magnetic resonance imaging showed the right frontal occipital temporal island lobe and right thalamus visible strip-like T2 weighted sequence high signals (A，B) and FLAIR sequence high signals (C，D)

2．1．4 脑脊液检查：18例患者均行脑脊液检查，脑脊液压力升高(>180 mmH2O)5例(28%)，最高压力250 mmH2O。18例患者中，脑脊液检验结果异常者17例(94%)，脑脊液白细胞升高(>5×106个/L)14例(78%)，其中轻度升高[(5～50)×106个/L]10例(71%)，中度升高[(50～200)×106个/L]3例(21%)，显著升高(>200×106个/L)1例(7%)。18例患者中，脑脊液淋巴细胞升高15例(83%)，脑脊液蛋白升高(>0.45 g/L)10例(56%)，脑脊液葡萄糖正常14例(78%)，脑脊液氯化物正常14例(78%)。15例患者行脑脊液电泳检查，寡克隆区带阳性5例(33%)，脑脊液鞘内IgG合成率升高11例(73%)。17例行脑脊液病毒学检查，阳性4例(24%)，其中3例单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性，1例EB病毒IgG及巨细胞病毒IgG阳性。

2．1．5 自身免疫性脑炎相关抗体检测：18例患者脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，13例行血清抗NMDAR抗体检测，阳性5例(38%)。8例行血抗神经元细胞内抗原抗体(抗Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphsin)检测，均为阴性。

2．1．6 合并肿瘤情况：18例患者中合并肿瘤4例(22%)，其中左肾上腺腺瘤1例，淋巴瘤1例，脑膜瘤1例，胆囊小细胞癌1例。

2．1．7 治疗及预后：病程中出现mRS 5分患者10例(56%)，因病情较重需ICU支持患者11例(61%)。18例患者中17例接受免疫治疗，其中接受一线免疫治疗17例，接受长程免疫治疗1例，均未接受二线免疫治疗(表1)。17例接受免疫治疗患者中，单用静脉注射免疫球蛋白3例(18%)，单用糖皮质激素3例(18%)，联合使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆交换者11例(65%)，其中静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素9例(82%)。预后良好(出院时mRS 0～2分)患者12例(67%)。

2．2晚发组与早发组抗NMDAR脑炎患者对比110例抗NMDAR脑炎患者(≥18岁)中，男52例(47%)，女58例(53%)，晚发组18例(16%)，早发组92例(84%)。晚发组与早发组抗NMDAR脑炎对比显示，晚发组男性比例为61%，早发组男性比例45%，差异无统计学意义(P=0.198)。 临床表现中，晚发组自主神经功能障碍比例高于早发组，差异有统计学意义(72% vs 45%，P=0.032)(表2)。头颅磁共振检查中，2组提示脑实质炎性病变阳性率均不高(53% vs 49%，P=0.756)，总体阳性率为50%，病变主要位于边缘系统(66%)，晚发组头颅磁共振提示岛叶病变比例高于早发组(67% vs 27%，P=0.047)(表3)。脑脊液检查中，晚发组蛋白升高比例高于早发组(56% vs 28%，P=0.023)，晚发组24 h CSF IgG合成率升高比例高于早发组(73% vs 44%，P=0.041)，晚发组脑脊液病毒学阳性率高于早发组(24% vs 5%，P=0.028)(表4)。2组患者合并肿瘤比例差异无统计学意义(P>0.05)，但晚发组合并肿瘤均非畸胎瘤，早发组合并肿瘤均为畸胎瘤(P=0.001)(表1)。

表1 晚发组与早发组抗NMDAR脑炎抗NMDAR抗体、肿瘤、治疗、预后对比

注：一线免疫治疗：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆交换；二线免疫治疗：利妥昔单抗、静脉用环磷酰胺；长程免疫治疗：吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤

3 讨论

晚发型抗NMDAR脑炎患者临床特征不同于早发型患者，但国内外晚发型抗NMDAR脑炎的研究较少，均为小样本量研究，研究结果并不完全一致[2-3]。相比早发型患者，本研究发现晚发型患者更易出现自主神经功能障碍、脑脊液蛋白升高、脑脊液24 h IgG合成率升高，但2组患者预后良好比例差异无统计学意义。晚发型患者更易出现岛叶病变，这可能与晚发型患者自主神经功能障碍比例高于早发型患者相关。此外，晚发组患者较少合并肿瘤，均非畸胎瘤，提示晚发型患者发病机制可能与畸胎瘤不相关。

表2 晚发组与早发组抗NMDAR脑炎临床表现对比

表3 晚发组与早发组抗NMDAR脑炎头颅磁共振对比 [n(%)]

表4 晚发组与早发组抗NMDAR脑炎脑脊液对比

在成年抗NMDAR脑炎患者中，TITULAER等[2]报道晚发型抗NMDAR脑炎患者仅占8%，ZHANG等[3]报道晚发型患者约占15%，本研究提高了晚发组患者年龄标准，但晚发组患者所占比例(16%)更高，提示种族可能影响抗NMDAR脑炎患者的年龄分布。抗NMDAR脑炎患者中，女性多于男性，总体上男性所占比例为19%[11]。本研究中晚发组患者男性占61%，多于女性，与既往文献报道不一致。TITULAER等[2]报道晚发型患者中男性占45%，ZHANG等[3]报道晚发型患者中男性占50%，这种差异可能与本研究提高了晚发型患者年龄标准相关，提示年龄可能影响抗NMDAR脑炎患者性别分布。此外，TITULAER等[2]报道2组患者男性比例差异有统计学意义(45% vs 12%，P<0.001)，但本研究2组患者男性比例差异无统计学意义(61% vs 45%，P=0.198)，尚需扩大样本量进一步研究。

记忆力减退是晚发型抗NMDAR脑炎常见首发症状[2-3]，本研究中晚发组患者最常见的首发症状为精神行为异常、癫痫发作、意识水平下降，无以记忆力减退起病患者，这可能与老年患者记忆力减退，易被患者及家属忽视有关。本研究晚发组患者中自主神经功能障碍所占比例仅次于精神行为异常(72% vs 78%)，且明显高于早发组(72% vs 45%，P=0.032)，与既往文献报道不一致。TITULAER等[2]报道42%晚发型患者出现自主神经功能障碍，与早发型患者相比自主神经功能障碍所占比例差异无统计学意义，本研究结果尚需进一步研究验证。

本研究晚发组患者头颅磁共振异常比例高于早发组(53% vs 49%，P=0.756)，与ZHANG等[3]研究结果(晚发组59% vs 40%早发组，P=0.145)基本一致，2组患者头颅磁共振异常比例差异均无统计学意义，而TITULAER等[2]报道2组患者头颅磁共振异常比例差异有统计学意义(53% vs 35%，P=0.049)。既往研究[2-3]未对头颅磁共振的具体病变部位进行细化对比分析，本研究发现2组患者头颅磁共振病变多位于边缘系统(66%)，晚发组患者头颅磁共振边缘系统病变比例高于早发组(89% vs 61%，P=0.141)。研究表明，岛叶与自主神经系统功能密切相关[12-13]，本研究晚发组患者头颅磁共振提示岛叶病变比例明显高于早发组(67% vs 27%，P=0.047)，可能与晚发组患者自主神经功能障碍所占比例高于早发组相关。

既往研究[2-3]未对脑脊液相关指标细化对比分析，本研究发现晚发组患者脑脊液蛋白升高比例高于早发组(56% vs 28%，P=0.023)，晚发组24 h脑脊液IgG合成率升高比例高于早发组(73% vs 44%，P=0.041)，提示晚发组患者脑脊液炎症反应更重；但2组预后良好比例差异无统计学意义(P=0.475)，与WANG等[14]研究一致。脑脊液相关指标，如脑脊液白细胞、蛋白的升高不影响抗NMDAR脑炎患者预后，但本研究样本量较小及未长期随访，需进一步研究证实。

畸胎瘤中NMDAR的表达可引发抗NMDAR脑炎的免疫反应[15]，这是抗NMDAR脑炎重要发病机制之一。本研究抗NMDAR脑炎患者中，22%(4/18)晚发组患者合并肿瘤，晚发组患者无畸胎瘤，早发组患者肿瘤均为畸胎瘤(P=0.001)。ZHANG等[3]报道17%(3/18)晚发抗NMDAR脑炎患者合并肿瘤，且均非畸胎瘤。TITULAER等[2]报道23%(7/31)晚发抗NMDAR脑炎患者合并肿瘤，仅1例为卵巢畸胎瘤，以上研究均提示畸胎瘤可能与晚发型抗NMDAR脑炎发病机制不相关。单纯疱疹病毒感染后可引发体内产生抗NMDAR抗体，进而导致抗NMDAR脑炎[16]。本研究晚发组17例患者行脑脊液病毒学检查，4例阳性(24%)，高于早发组(5%，P=0.028)，4例中3例为单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性，提示单纯疱疹病毒感染可能与晚发型抗NMDAR脑炎发病机制相关。

大部分抗NMDAR脑炎患者病情严重，病死率达8%～10%，需要ICU支持者占75%[11，17]。本研究中61%晚发组患者需ICU支持，出院时67%患者预后良好。有文献报道被ICU支持的抗NMDAR脑炎患者中，57%预后良好，良好预后与早期免疫治疗相关[18]，提示对于晚发型抗NMDAR患者更应早期诊断及免疫治疗。BYUN等[19]研究发现自主神经功能障碍与抗NMDAR脑炎不良预后相关，本研究中晚发组患者自主神经功能障碍所占比例明显高于早发组(72% vs 45%，P=0.032)，但2组患者预后良好比例差异无统计学意义(67% vs 58%，P=0.475)，可能与抗NMDAR脑炎患者积极有效的免疫治疗相关。

相比早发型抗NMDAR脑炎患者，晚发型患者更易出现自主神经功能障碍、脑脊液蛋白升高、脑脊液24 h IgG合成率升高，但这些因素与预后的关系尚需长期随访及扩大样本量进一步研究。晚发型患者更易出现磁共振岛叶病变，这可能与晚发型患者自主神经功能障碍比例高于早发型患者相关，但晚发型患者更易岛叶病变的机制不明。此外，晚发型抗NMDAR脑炎患者发病机制可能与畸胎瘤不相关，有待进一步研究证实。本研究结果与既往研究存在差异，可能与本研究提高了晚发型抗NMDAR脑炎患者年龄标准相关，未来需要更多的研究探讨更能体现晚发型抗NMDAR脑炎临床特征的年龄标准。