3D打印技术的最新进展

2020-03-30石艳

世界最新医学信息文摘 2020年18期

石艳

（安若维他药业泰州有限公司，江苏泰州）

0 引言

3D打印技术(3Dprintingtechnology)是20世纪80年代开始兴起的一项新兴制造技术，通过计算机辅助设计将二维图像转换成三维数据，然后通过特定的成型设备，如3D打印机，将粉末、液体或者丝状材料打印成所需的三维产品。目前已被广泛应用于航天和国防、医疗设备、建筑、汽车零件、医药、制造业。

本文概述了药物开发和生产中使用的3D打印技术、3D打印在药物领域的最新进展、3D打印用辅料、优势和劣势。

1 用于药物开发和生产中使用的3D打印技术

立体光固化是最先开发的3D打印技术，使用光敏液态树脂水凝胶成形打印，用紫外光进行固化，将折叠二维层加工成3D结构[1]。需要光敏聚合物是该技术的主要限制。熔融沉积成型技术(FDM)是目前广泛使用的3D打印技术，将热熔性聚合物熔丝如聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLGA）、聚己内酯、聚乙烯醇和其它聚合物在高于玻璃态转化温度融化，接着沉积成固体基质以形成3D结构[1]。该技术的材料利用率高，打印成本低，机械性能好，但是其缺点是精度低，复杂结构不易制造，且操作温度较高，不适用对热不稳定药物的制备。

喷墨成型打印是一种非撞击、点阵式打印技术，打印液滴由小孔直接喷射到介质表面的特定位置固化形成截面图像，由于打印液滴被程序化控制从而有选择地喷射在介质表面上，故3D打印成型过程中对液滴喷射模式的选择非常重要。目前，主要有连续喷射(continuousinkjetprinting，CIJ)和按需落下(dropondemand，DoD)2种模式。在按需落下打印模式中，喷射的墨滴是非连续的，如果喷头喷射出的含药液滴固化沉积形成3D药物的固体基质层，则称为液滴-液滴沉积3D药物打印技术；若喷出的打印液滴落在特定粉末基质上，则称为液滴-粉末黏合3D药物打印技术。液滴-粉末黏合技术的优点是成形速度快，喷射药物量精确，不需支撑结构，在制药工业应用方面，容易生成多孔结构，在药物可控释放上有显著的优势，缺点是药物分辨率不高。液滴-液滴沉积可精确打印高载药量、高分辨率的小粒径微型3D药物，如打印抗癌的微型脂质体、毫微型胶囊、微球、载药微粒等，而且克服了传统加工技术（喷雾干燥、溶剂蒸发、相分离）制备的药物粒径分布不均、形状单一等缺点，从而更好的实现个性化给药[2]。

生物打印是一种装载细胞的水凝胶技术，通过注射器挤出后沉积到粘合剂溶液交联和固化水凝胶形成3D结构。二元聚合（TPP）是一种复杂的3D打印技术，可以形成微米级3D结构。TPP可自由设计和开发新的和复合结构。TPP工作原理为近红外飞秒激光按照电脑设计模型空间移动，分辨率超出光敏液体树脂的光衍射限值，立即固化形成3D结构。不同于其它3D打印技术，TPP支持微米级3D支架，有潜力用于组织工程和药物递送[3]。

2 最新进展

2.1 ZipDose3D

Aprecia公司使用自主开发的ZipDose3D打印技术，打印制备的抗癫痫药物Spritam(左乙拉西坦)速溶片（规格：250mg、500mg、750mg和1gm）被FDA批准上市。ZipDose3D技术解决了载药量较高药物使用传统片剂或胶囊技术带来的患者服用不便的问题，打印的片剂多孔溶解超迅速，释药完全。

2.2 打孔通道片加速药物释放

Muzna等[4]第一次使用含打孔通道的胶囊型片加速药物释放的方法，解决熔融沉积成型打印药物大量使用辅料造成释放速度减慢的问题。打孔后表面积/体积比增加，但释药模式受通道长度和宽度影响。通道宽度≧0.6mm对符合USP快速释放药物标准很关键，较短的多通道(8.6mm)在加速药物释放上比长通道（18.2mm）更高效。实验使用Eudragit E:triethyl citrate:tri-Calciu mphosphate:Hydrochlorothiazide=46.75:3.25:37.5:12.5%wt 制成热熔挤出丝状物，分别加入不同的崩解剂，使用商业FDM 3D打印机制造片剂，打相同的方形和矩形通道，有9孔和18孔片剂，与不含孔的片剂对比溶出速率。18孔短通道片剂比9孔通道制剂溶蚀更快(44.3% versus 38.3%,T=10min后），溶出更快。

2.3 程序化分解胶囊

Gupta[5]等利用3D打印技术制备了一种可程序化分解的胶囊，药物内部为生物分子，由“高度单分散核心/胶囊”包裹，外壳中添加了金属纳米物质，3D打印胶囊能够每次释放出定量的药物，研究团队立足点是“将生物分子渐变序列调整为多路复用的3D矩阵”，这对模拟天然细胞周围活跃的微观环境非常重要，因为活体有机物引导组织的方式是生物分析的高协调渐变物质组织生长，这种生物分析能引导细胞生长。3D打印帮助实现药物体积和空间分布的精准控制，以及纳米材料及生物分子的精准控制。

图1 a- 9孔长通道；b-18孔短通道；c-9孔长通道；d-18孔短通道

图2 3D打印的层级排列复合胶囊（A）乳状墨方法打印的复合胶囊，乳状墨将水性核心分散到PLGA溶液制备，接着层级序贯打印水凝胶墨和乳状墨形成3D结构。（B，C）3D复合胶囊圆柱水凝胶物的光学图像。（D）复合乳液胶囊的单层荧光图像

2.4 皮肤药物递送进展

使用喷墨打印技术生成picolitre级液滴（1-70pl），实现包被抗菌药物、抗肿瘤药物、含胰岛素聚合物制剂至微针贴剂[6]。咪康唑在极性溶剂中溶解较差，用二甲基亚砜（DMSO）溶解，接着通过FUJIFILMDimatix设计的商业喷墨打印机沉积至可见光动态MN立体固化物[7],成功递送药物，对常见菌群显示很好的抗菌效果。包被抗肿瘤药物聚合物制剂至金属微针，不锈钢微针75μm厚，使用CAD控制的红外打印机，电抛光降低微针厚度至50μm。制剂的聚合物为Soluplus(聚乙烯己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)，药物释放曲线显示释放速率增加，选择MN聚合物促进释放由于溶解API的能力[8]。

2.5 结肠靶向药物递送

传统的片剂和胶囊在结肠液体水平较低情况下，崩解和溶出不充分。由于结肠酶活性较低，结肠靶向递送可保护多肽类药物降解，约5天的停留时间也使得结肠对吸收促进剂更敏感，可改善难吸收药物的吸收率[9]。Khaled[10]等使用3D打印构造不同释放曲线的5个药物polypill，3D打印实现多个物料生产复合立体固体药物，polypill仅发掘了3D打印的部分潜力。酮咯酸氨丁三醇通过制备双层包被的3D打印片递送至结肠，3D打印机用于沉积内层包被时间控制HPMCK100M聚合物和外层包被pH 敏感Eudragit S100聚合物。外层包被用于在结肠释放药物，内层包被用于缓慢释放药物[11]。

2.6 3D打印水凝胶

Laura Viidik[12]等使用聚（环氧乙烷）水凝胶进行挤出3D打印，水凝胶粘度在所有剪切速度下，随聚合物浓度增加而上升，适于挤出打印的粘度为24.4-186.7Pa.s。本研究中用到的水凝胶粘度较低，适于在所有设计的参数下打印，网格的总体外观和质量随凝胶PEO浓度增加而改善，缺点是网格呈哑铃和分离的打印层，表明3D打印不令人满意。计算打印网格的面积，和设计模型的理论面积比较，评估水性PEO凝胶的可打印性和参数的影响。优化PEO凝胶浓度、打印头速度和打印平板温度对于成功和重复的3D打印至关重要。

2.7 使用拉曼光谱和近红外光谱定量喷墨打印药物

作为生产的一部分，确保打印剂量正确很重要。MagnusEdinger[13]等结合使用近红外和拉曼光谱定量测定喷墨打印制剂的药物活性成分。3 种 API，普萘洛尔（0.5-4.1mg）、孟鲁司特（2.1-12.1mg）、氟哌啶醇（0.6-4.1mg）喷墨打印在1cm2的多孔底物区。使用最小二乘回归法对拉曼和近红外法建模，用高效液相确定活性成分含量。HPLC显示打印的层数与活性成分含量呈线性相关。拉曼和近红外模型的最小二乘回归法R2分别为0.95和0.99。近红外的预测模型最优，接着是拉曼光谱。因此拉曼光谱和近红外光谱可以作为快速检测打印剂量的方法。

3 3D打印用辅料的进展

使用7个不同填充剂、使用50%乙醇润湿剂制成3D打印药物，对比微观图像、片剂、检测数据，成型性排序为：D-蔗糖＞甘露醇＞乳糖＞山梨醇＞糊精＞预胶化淀粉＞MCC,润湿中，可溶辅料溶解于一定体积水中，干燥结晶成“固体桥”。这会影响3D打印片剂的成型性和结合性，片剂硬度增加。应在选择3D打印片剂时考虑以上填充剂顺序，D-蔗糖和甘露醇为最优的填充剂。使用5个不同粘合剂制成3D打印药物，对比微观图像、片剂、检测数据，成型性顺序为 PEG-4000＞CMC-Na＞HPMC＞PVP K30＞EC，以上粘合剂有不同粘性，综合考虑，PVPK30和CMC-Na为最优粘合剂。应用3D打印药用辅料将促进3D打印在药学领域的应用和个体化精准用药[14]。