亚胺培南联合多黏菌素B治疗危重患者呼吸机相关肺炎的效果及安全性

赵媛媛 杜立强 刘淑红 崔朝勃 亢宏山 张谨超 吴颖 王金荣 王会青

(衡水市人民医院 1重症医学科，河北 衡水 053000；2胃肠外科；3老年病二科)

呼吸机相关性肺炎(VAP)的概念是机械通气过程出现的肺炎，时间严格限定在机械通气48 h至拔管后48 h内，属于医院获得性肺炎(HAP)，早发性和晚发性的时间段分别为机械通气小于4 d和大于5 d。国内外有关资料提示：VAP密切相关的因素包括人口因素、基础疾病、疾病严重程度和病原菌分布与发病场所。肺炎的症状变化较大，可轻可重，决定于病原体和宿主的状态〔1〕。VAP是一种严重的并发症，通常出现在机械通气过程中，患有VAP的患者易发生脱机困难，导致住院时间增长，住院费用也随之增加，甚至还有生命危险。吴卫照等〔1〕和张宪伟等〔2〕报道，VAP的病死率为20%～71%。VAP致病率高达43.1%，病死率更是高达51.6%〔3，4〕。更重要的是由于VAP的致病菌不同于一般肺炎，临床诊断与治疗方案也与一般肺炎存在差异，考虑到致病率过高，国内外对其研究都予以足够的重视。VAP常见症状为咳嗽、咳痰或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰或血痰，伴或不伴胸痛，其诱因包括劳累、受寒、心力衰竭及慢性阻塞性肺病等，其中1/3患者具有上呼吸道感染史，起病较急〔5〕。患者起病隐匿，常见症状为持续高热，早期干咳，渐有咳痰，痰液呈脓性，严重患者出现意识障碍、惊厥症状。患者表现出呼吸浅速、鼻翼搧动等急性面容。常伴有发绀、心动过速。极少老年患者出现血压骤降至90/60 mmHg、四肢厥冷等休克症状。链球菌感染以引起口唇单纯疱疹，早期可出现少量湿啰音，随后可发现患侧呼吸运动减弱、呼吸音降低、叩诊音浊及湿啰音。长期插管及抗生素的应用会使患者体内的病原体数量逐渐增加，正常菌群的比例被打破，条件致病菌迅速繁殖增长，选择抗感染治疗方案明显加大，增加了患者病情加重或出现临床死亡的风险。甚至严重者出现医院区域环境病原体的耐药情况，可以选择使用的抗生素范围逐渐狭窄，最后出现感染无法控制的局面。因此，针对感染性疾病的控制和治疗，初始抗生素的选择极为重要。而抗生素的选择必须根据药敏实验结果，或者是当地病原体及药敏的流行病学情况。本研究旨在探讨亚胺培南联合多黏菌素B治疗危重患者VAP效果及安全性。

1 材料和方法

1.1患者一般资料 2018年1月至2019年1月衡水市人民医院确诊的危重患者VAP 60例随机分组，其中对照组30例给予亚胺培南和对症治疗；观察组30例在对照组基础上给予多黏菌素B治疗；7 d为1个疗程，治疗2个疗程。诊断参照2013年中华医学会重症医学分会修订的《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》中肺炎的诊断标准〔6〕；纳入①发热，热型不定；②刺激性咳嗽突出，可伴有胸痛、胸闷；③肺部体征可不明显，可伴有如心肌炎、肾炎、肝炎等多系统表现；④X线摄片(胸透)改变，肺门阴影增浓，支气管肺炎改变；或间质性肺炎改变；或均一的实变影；⑤血清特异性抗体测定 MP-IgM>1∶80，血冷凝集试验>1∶32(两次递增)；⑥本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属自愿签署知情同意书。对照组男18例，女12 例，平均年龄(64.34±12.62)岁;观察组男20例，女10例，平均(65.41± 12.57)岁。两组年龄、性别构成差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2临床治疗 观察组包括止咳、平喘、化痰和吸氧等常规治疗措施，给予多黏菌素 B 50 万U加入 5% 的葡萄糖 500 ml，每 12 h给予1次静脉滴注。肾功能不全的1例患者血肌酐清除率(CCr)为38 ml/min，所以未更改多黏菌素B的用量，同时每2 d监测1次CCr。亚胺培南2 g用生理盐水或5%葡萄糖溶解稀释，配成5 mg/ml的浓度，缓慢静滴。

1.3检测方法 采集患者6 ml清晨空腹血，对血液进行低温处理，通过离心机在2 000 r/min速度下离心15 min，将血清常规分离，作为备用。对患者血清内降钙素原(PCT)、可溶性髓系细胞触发受体(sTREM)-1、葡萄球A蛋白(SPA)和可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1含量进行测定，采用酶联免疫吸附试验，试剂盒购于美国R&D公司，按照试剂盒的操作说明严格进行实验。肺功能测定：采用JAEGER耶格肺功能仪，对第1秒用力呼气容积(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)进行测定。采用单克隆抗体免疫荧光标记法，通过流式细胞仪(Guava EasyCyteTM8HT)对外周血T 细胞亚群进行检测，包括CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值。

1.4疗效评估标准 根据《抗菌药物临床研究指导原则》〔7〕，比较病原学检验及细菌学检查结果、症状、实验室检查、体征、治疗前后体温，对抗菌药物临床疗效进行分级，包括治愈、显效、有效、无效。治愈为上述检测结果均正常，显效为病情好转，但仍有1项未完全恢复，有效为用药后病情稍有好转，无效为病情在用药72 h后仍无好转或加重。治愈和显效都属于总有效。治疗7 d后，采用生存质量评定量表〔1〕评价预后及生活质量。

1.5统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行t检验、χ2检验和Pearson相关分析。

2 结 果

2.1两组疗效 观察组临床治疗总有效率(76.67%，显效17例，有效6例，无效7例)明显高于对照组(53.33%，显效7例，有效9例，无效14例；χ2= 7.10，P=0.029)。

2.2两组肺功能检测结果 相比于治疗前，观察组和对照组治疗后FEV1/FVC及FEV1%显著上升(P<0.05)。与对照组相比，治疗后观察组FEV1/FVC及FEV1% 预计值显著升高(P<0.05)，见表1。

表1 两组肺功能检测结果

与治疗前相比:1)P<0.05；与对照组相比:2)P<0.05；表2同

2.3两组T细胞亚群检测结果 相比于治疗前，观察组和对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值显著上升，而CD8+表达水平则显著下降(P<0.05)。与对照组相比，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表达显著上升，而CD8+表达水平则显著下降(P<0.05)，见表2。

2.4肺功能与生活质量的相关性 治疗7 d后，对照组心理维度(55.68±3.11)分、生理维度(57.27±2.98)分、社会维度(52.68±2.77)分；观察组上述三个指标评分分别为(80.64±3.66)分、(72.27±2.97)分、(75.28±3.47)分。对照组和观察组肺功能与生活质量指标(心理、生理、社会维度评分)呈正相关(P<0.05)。见表3。

表2 两组T细胞亚群检测结果

表3 两组治疗后肺功能与生活质量的相关性(n=30)

2.5安全性评估 患者在治疗期间未出现肝、肾、血液不良反应，无胃肠道反应和神经毒性反应。对照组30例1例由于药物热停药，恶心呕吐2例，皮疹1例；观察组恶心呕吐1例，皮疹 1例。上述轻微的不良反应在停药后不复存在。

3 讨 论

VAP通常是危重患者施行人工机械通气治疗时的并发症和重要致死原因之一，有7%～70%的发病率，还有30%～71%的病死率〔7〕。患者患有基础病，抵抗力差，抗菌药物和侵袭性操作已导致VAP细菌具有高度耐药性，很难治愈〔8,9〕。治疗时，选用有效安全的抗菌药物为治疗成功的关键。革兰阴性菌是VAP的主要病原微生物，其中鲍曼不动杆菌占比最大，由于它具有很强的克隆传播能力和获得耐药性，亟需提出合适的治疗方案以抑制其感染，从而使耐药性和传播性降低，进而减小了死亡率，使患者能够更快出院〔10～12〕。一般通过药敏结果选用药物或联合用药来治疗泛耐药鲍曼不动杆菌。碳青霉烯类抗菌药物(如亚胺培南)的抗菌活性具有高效、广谱的特点，已被作为临床上主要的抗菌药物〔13〕。亚胺培南的大量使用在治疗选择的压力下，药物抵抗性越来越多，且常需要联合用药。

多黏菌素(又称黏菌素)类抗生素有5种，分别为A、B、C、D、E，其中只有B 和 E获准临床应用，但B的活性更高。 20世纪60年代常用多黏菌素来治疗革兰阴性菌，研究表明，多黏菌素 B对鲍曼不动杆菌的敏感率均在90%以上〔14，15〕。多黏菌素具有强大的抑菌作用，通过作用于细菌细胞膜，导致胞内重要物质外漏，影响核质和核糖体功能，且不易产生耐药性。在难治性感染中治疗过程中，联合应用多黏菌素的治疗效果已经得到认可〔16〕。本研究结果说明亚胺培南联合多黏菌素B治疗危重患者VAP疗效显著，有效改善患者的肺功能。