儿童神经母细胞瘤29例诊断过程分析

隋晓东

[摘要] 目的 分析门、急诊医师对儿童神经母细胞瘤的早期识别现状。 方法 回顾性分析2016年1月～2019年12月本院收治的经病理确诊为神经母细胞瘤患儿29例的临床表现、误诊病种等。比较门、急诊内、外科医师的误诊差异。比较彩色多普勒超声与CT检查对儿童神经母细胞瘤的检出率差异。 结果 神经母细胞瘤临床症状多样，首发症状以胃肠道症状（33.33%）、发热（22.22%）、骨痛（18.52%）、肌痛（7.41%）多见，在本研究中容易被误诊为慢性腹泻病（25.00%）。门、急诊内科误诊率（94.44%）与外科误诊率（27.27%）比较，差异有统计学意义（P<0.01），儿内科医师误诊率高（94.44%）。彩色多普勒超声检出率（96.15%）与CT检出率（100.00%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 儿内科医师误诊率高，应提高对神经母细胞瘤的认识，同时对可疑病例及时进行超声筛查。

[关键词] 儿童神经母细胞瘤;临床表现;临床误诊;辅助检查

[中图分类号] R739.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）34-0018-05

[Abstract] Objective To analyze the current situation of early recognition of children neuroblastoma by physicians and surgeons in outpatient and emergency departments. Methods The clinical manifestations and misdiagnosed diseases of neuroblastoma confirmed by pathology in 29 cases admitted to our hospital from January 2016 to December 2019 were retrospectively analyzed. Whether there was any difference in misdiagnosis between physicians and surgeons in outpatient and emergency departments was analyzed. The difference in the detection rate of children neuroblastoma between color Doppler ultrasonography and CT was compared. Results Neuroblastoma has various clinical symptoms， and the first symptoms are commonly gastrointestinal symptoms（33.33%）， fever（22.22%）， bone pain（18.52%）， and myalgia （7.41%）. In this study， neuroblastoma was easily misdiagnosed as chronic diarrhea（25.00%）. The misdiagnosis rates of physicians and surgeons in outpatient and emergency departments were 94.44% and 27.27%， respectively， with statistically significant differences（P<0.01）， and the misdiagnosis rate of pediatric physicians was high （94.44%）. There was no difference in the detection rate between color Doppler ultrasonography （96.15%） and CT （100.00%）（P>0.05）. Conclusion Pediatric physicians have a high misdiagnosis rate， so they should improve understanding of neuroblastoma. At the same time， a timely ultrasonic screening should be conducted for suspected cases.

[Key words] Children neuroblastoma; Clinical manifestations; Clinical misdiagnosis; Auxiliary examinations

兒童神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）来源于未分化的交感神经母细胞，是儿童期最常见的颅外恶性实体瘤，占14岁以下儿童恶性肿瘤的7.2%[1]，NB具有临床和生物学的异质性，可迅速进展[2]，将近70%的患儿在诊断时已经转移扩散，最常见的转移部位是骨、骨髓、肝脏[3]。近年来，随着人民生活水平的提高和生活方式的改变，NB的患病率呈逐年增高趋势，成为影响儿童身体健康的重要疾病之一[4]。NB的临床表现多样，易误诊漏诊，因此如何早期识别儿童NB显得尤其重要，本研究回顾性分析厦门市儿童医院2016年1月～2019年12月经病理确诊为NB患儿的诊断经过，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

本研究回顾性收集2016年1月～2019年12月在厦门市儿童医院诊治并经病理确诊为神经母细胞瘤患儿29例的病历资料，其中男20例（68.97%），女9例（31.03%），中位年龄为2岁7个月（4个月～10岁）。

纳入标准：经病理确诊为神经母细胞瘤;有影像学资料;患儿家属知情同意;患儿病史保存完好或经电话随访可完善病史。诊断标准：（1）组织病理活检发现神经节细胞、神经细胞;（2）多部位骨髓穿刺获得确切的免疫细胞学阳性或瘤体细胞学阳性的细胞簇[5]。结合1种或2种及以上尿液或血液样本，儿茶酚胺及其代谢产物表达升高。

1.2 方法

彩色多普勒超声检查：使用飞利浦IE Elite超声诊断仪，凸阵探头频率2.0～5.0 MHz，线阵探头频率5.0～12.0 MHz。患儿取侧卧位或仰卧位，动态扫查肝脏、双侧肾上腺、腹膜后及腹腔淋巴结，观察病变位置、大小、形态、内部回声、与周围脏器和血管关系，肿瘤内部血供。CT检查：使用SIE-MENS16排螺旋CT，层距为5 mm，层厚为5 mm，扫描范围为剑突下至耻骨联合。使用欧乃派克（300）对比剂进行增强扫描，静脉注射，剂量为1.5 mL/kg。MRI检查：采用GE公司生产的1.5 T核磁共振仪，使用自旋回波序列成像系统，扫描参数常规轴位T1WI取TE 24 ms、TR 540 ms，T2WI取TE 100 ms，TR 4200 ms，FLAIR取TE 120 ms、TR 6000 ms、TI 2000 ms，同时设置层间距为1 mm，厚度为5 mm。

1.3 观察指标及评价标准

统计所有患儿的首发症状、首次就诊症状、临床诊断时症状变化情况、首次就诊科室、内外科误诊率、首发症状出现至首次就诊时间、首发症状至临床诊断时间、首次就诊至临床诊断时间、影像学检查、病理结果、危险度分级。

病理学分类：根据1999年国际NB病理委员会正式发布，并由Peuchmaur等于2003年进行修订的NB病理形态学分类[6]，根据神经母细胞的分化程度和Schwannian间质发育状态，分为（1）NB：由成片的核深染、胞质稀少的小细胞组成，肿瘤细胞团由纤维血管间隔成不规则片状，可有Homer-Wright菊花团结构，包括未分化型、分化差型、分化型;（2）节细胞NB混合型：Schwannian间质占肿瘤的50%以上，可见小巢状分布的各阶段未成熟母细胞和成熟节细胞;（3）节细胞神经瘤：主要由Schwannian间质组成，其中散在分布基本成熟或成熟的节细胞;（4）节细胞NB结节型：在节细胞NB混合型或节细胞神经瘤背景中出现一个或多个NB结节，边界清楚，甚至可出现纤维性假包膜。

危险度分级：根据国内NB协作组制定的危险度分级系统（CCCG危险度分组）[6]进行危险度分级。其中MYCN基因主要功能是促进细胞增殖、抑制分化和凋亡，MYCN扩增数与预后不良强烈相关，在NB中起致癌作用[7-8]。INSS分期则是一种结合了临床、影像学、外科诊断，目前被广泛认可的分期系统[9-10]。分为1期：局灶性病变肉眼下完全切除，伴或不伴镜下残留，同侧淋巴结镜下阴性;2A期：局灶性病变肉眼下未完全切除，同侧与肿瘤非粘连淋巴结镜下阴性;2B期：局灶性病变肉眼下完全或不完全切除，同侧与肿瘤非粘连型淋巴结镜下阳性，对侧淋巴结镜下阴性;3期：无法切除的单侧肿瘤越过中线，伴或不伴区域淋巴结肿大受累;或单侧肿瘤未越过中线，伴由对侧淋巴结受累;或中线部位肿瘤向两侧浸润或淋巴结受累;4期：任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和（或）其他器官播散;4S期：年齡<1岁，局部原发肿瘤为1、2A/B期，伴有仅限于皮肤、肝和（或）骨髓的转移。低危组：1期（MYCN扩增<5倍）;≤12个月的2期（MYCN扩增<5倍）。中危组：1期（MYCN扩增≥5倍）;其他的2期;所有的4S期;年龄12～18个月（MYCN≥5倍）及≤12个月（MYCN扩增≥5倍）的3期、4期。高危组：年龄12～18个月并MYCN扩增≥5倍的3期、4期及年龄>18个月的所有3期。极高危组：年龄>18个月的所有4期。

1.4 统计学方法

应用SPSS21.0统计学软件进行分析，计量资料用M（QL，QU）表示;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首发症状、首次就诊症状、临床诊断时症状变化情况

29例患儿中，2例因肠套叠行腹部多普勒超声检查发现腹膜后占位;其余27例首发症状、首次就诊症状、临床诊断时症状变化情况见表1。

2.2 内、外科误诊情况比较

共误诊20例（68.97%），其中6例因症状变化在病程中被误诊为两种疾病。具体如下：急性胃肠炎4例，慢性腹泻5例，胃肠功能紊乱3例，多发性神经病5例，髋关节滑膜炎1例，川崎病3例，传染性单核细胞增多症1例，急性上呼吸道感染1例，血小板减少性紫癜1例，过敏性紫癜2例。门、急诊内、外科误诊率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3诊断时间

首发症状出现至首次就诊中位时间为4.5（1.0， 60.0）d，首发症状至临床诊断中位时间为30（1，150）d，首次就诊至临床诊断中位时间为25（1，147）d。首次就诊外科至外科医师临床诊断中位时间为1（1，60）d，首次就诊内科至内科医师临床诊断中位时间为27（1，150）d。

2.4 影像学检查、病理结果、危险度分级

部分患者出现首发症状后进行了影像学检查，3例就诊过程中未行多普勒超声检查，1例行胸部CT检查、2例行胸部MRI检查，均发现胸部肿物。多普勒超声与CT检出率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。腹膜后NB彩色多普勒超声图像见图1，腹膜后NB伴肝转移CT增强冠状位动脉期图像见图2，腹膜后NB伴肝转移MRI横轴位T2W1图像见图3。病理结果显示，神经母细胞瘤27例、节细胞神经瘤2例，标本来源于术中穿刺、切除组织，病理为NB型的病理图像见封三图3。危险度分级为1期2例，2期8例，3期11例，4期6例，4S期2例;低危2例，中危14例，高危9例，极高危4例。

3 讨论

我国肿瘤患儿数量较大，NB是儿童期最常见的颅外恶性实体瘤，预后转归可迅猛发展或自然退化，死亡率约为15%[11]。超过50%的NB发生于婴幼儿，本研究中患儿中位年龄为2岁7个月，与相关文献一致[11]。NB根据原发部位、转移器官及肿瘤负荷量不同，临床症状表现多样，如腹胀、腹痛、便秘、腹泻、皮肤肿块、骨痛、乏力等，本研究中患儿首发症状多为反复发热、反复腹痛、骨痛、便秘、腹泻及颈部肿物。

NB的临床症状缺乏特异性，易误诊漏诊，本研究提示：（1）颈部NB或局部转移性颈部淋巴结肿大合并发热、皮疹时易被误诊为川崎病（10.34%）、传染性单核细胞增多症（3.35%）。（2）趋向成熟的NB或成熟的节细胞神经瘤可过度分泌血管活性肠肽[12]，表现为与进食无关的水样便治疗抵抗性腹泻，可伴有低钾血症和脱水，切除原发病灶后症状可缓解。出现此类症状时易被误诊为急性胃肠炎、乳糖不耐受、牛奶蛋白过敏、细菌性肠炎（如霍乱弧菌、产肠毒素性大肠埃希菌肠炎等）、胰岛D1细胞肿瘤（良性或恶性）导致的分泌性腹泻等。本研究中误诊为胃肠炎4例（13.79%），慢性腹泻病5例（17.24%），胃肠功能紊乱3例（10.34%）。（3）NB侵犯骨髓或骨转移时，可引起乏力、贫血、颌面和额部肿块、眼球外凸、骨痛等，易被误诊为滑膜炎、白血病、多发性神经病、韩薛柯病等。本研究中误诊为多发性神经病5例（17.24%）、髋关节滑膜炎1例（3.45%）。（4）NB起源于未分化的交感神经节细胞，因交感神经节所在位置的不同从而出现不同部位的肿物（颈部肿物、胸部肿物、腹部膨隆）或压迫症状。如颈部交感神经节受到NB侵犯压迫时，会出现Horner综合征，表现为眼睑下垂、眼球内陷、瞳孔缩小、单侧面部无汗、虹膜异色征;颈部、胸部或腹部NB通过椎间孔侵入到椎管内，压迫脊髓出现相应临床症状，出现横断性截瘫;如肿瘤压迫肾动脉时，一方面导致肾缺血，入球小动脉牵张感受器及致密斑均可刺激球旁细胞，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，另一方面肿瘤细胞分泌血管活性物质儿茶酚胺，从而引起高血压，如解除肿瘤压迫，可部分缓解肾性高血压。

本研究中误诊患儿数为20例，总误诊率为68.97%，这与吕俊等[13]的报道大致相同。其中内科就诊18例（62.06%），误诊17例，误诊率为94.44%;外科就诊11例（37.94%），误诊3例，误诊率为27.27%，内科与外科误诊率比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示内科医师误诊率高，个别病例甚至多次被误诊。本研究结果显示，内科就诊的NB病例从首次就诊至临床诊断，其中位时间达27 d，其中1例患儿误诊长达5个月，该病例主要表现为腹痛，首次发病时当地医院腹部彩色多普勒超声检查未发现腹膜后肿物，治疗后腹痛并未得到缓解，期间伴有呕吐或发热症状，仍误诊为胃肠炎、呼吸道感染，直至后期腹部膨隆明显，再次复查腹部彩色多普勒超声才发现腹膜后肿物，住院确诊时已处于高危期，此时治疗预后差，严重影响患儿身体健康，同时给家庭和社会带来沉重负担。患儿被误诊的时间越长则年龄越大，年龄又是儿童NB病情进展的重要危险因素。因此，临床医师尤其是儿内科医师应提高对NB的认识，对可疑病例进行及时、准确的检查，为患儿早期明确诊断，争取及时、最佳的治疗时机。

为提高NB患儿早期诊断率，美国在2005年NB指南中提出筛查方案[14]：（1）年龄不足1岁且在胸腹部发现皮肤结节或肿块者。（2）年龄在1～5岁，临床出现无法解释的尿潴留、腰背部疼痛、单侧眼球突出症状其中之一者。（3）年龄在1～5岁，临床出现无法解释的持续性骨痛（不管是否有X线片异常表現）、乏力、苍白、不明原因发热、易激惹、瘀伤、大范围的淋巴结肿大等至少一项者，考虑可能发生神经母细胞瘤转移。（4）1～5岁儿童发生无法控制的感染者，需及时进行胸部X线片、血常规、超声等相关检查。2016年首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心制定了与医院实际情况基本相符的神经母细胞瘤早期筛查方案[15]：（1）1岁以内婴儿，在腹部和胸部发现皮肤结节、肿块或顽固性腹泻。（2）1～5岁儿童若出现下列情况之一者，建议进行NB筛查：眼球突出，不明原因的背痛，不明原因的尿潴留;不明原因的腹痛;骨痛、尿失禁、肢体疼痛，下肢无力。（3）1～5岁儿童有以下情况之一者，可考虑NB转移：苍白、易激惹;心率快、血压高;无法控制的感染;不明原因的瘀伤;广泛的淋巴结肿大;不明原因的发热。有上述临床表现的患儿应及时给予超声检查。

本研究结果显示，多普勒超声检查和CT检查在检出率方面无明显差异，这与张渝华等[16]的报道一致。神经母细胞瘤可出现肿瘤钙化，是鉴别的重要依据，超声检查及CT均可发现钙化灶[17-18]。但由于超声检查没有辐射、价格低廉、检查方便，被广泛推荐用于NB筛查[19]。由于超声科医师对NB诊断技术掌握的差异及肿瘤处于发展的不同时期，可能导致单次检查的假阴性。如本研究中误诊5个月的病例，其首次超声检查即未发现异常，后期瘤体增大明显，再次复查即予诊断。故建议对可疑病例，宜不定期、多次行超声检查，以提高检测的准确率。对个别病例，如临床高度怀疑，但超声检查并未发现者，可建议行CT、MRI等检查，以提高诊断的准确率[20]。门、急诊儿内科医师应提高对NB的认识，对可疑病例进行全面查体、及时行超声筛查，以做到早期诊断，为患儿争取治疗时机。

[参考文献]

[1] 王景福.儿童神经母细胞瘤[J].中国实用儿科学杂志，2018，33（10）：763-768.

[2] Park JR，Eggert A，Caron H.Neuroblastoma：Biology，prognosis，and treatment[J].Hematology/Oncology Clinics of North America，2010，24（1）：65-86.

[3] Donatella G，Maria VC，Alberto G，et al.Neuroblastoma and bone metastases：Clinical significance and prognostic value of dickkopf 1 plasma levels[J].Bone，2010，48（1）：152-159.