克雷伯菌感染及其诊治的研究近况术

杨君洋++卢洪洲

摘要 克雷伯菌是一类有荚膜的革兰阴性肠杆菌，其感染主要引起克雷伯菌肺炎，后者常急性起病，表现为寒战、高热、咳嗽、咳痰、胸痛和呼吸困难等，多见于老年以及营养不良、慢性酒精中毒、慢性支气管一肺疾病和全身器官衰竭的患者。克雷伯菌感染的诊断有赖于对患者的临床表现以及实验室和影像学检查结果的综合分析，其中细菌培养出克雷伯菌是诊断的金标准。碳青霉烯类抗生素是克雷伯菌感染的主要治疗药物。本文就克雷伯菌感染及其诊治的研究近况作一概要介绍。

关键词 克雷伯菌 感染 临床表现 治疗

中图分类号：R517.6

文献标识码：A

文章编号：1006-1533（2016）01-0031-05

克雷伯菌是一类广泛存在于自然界中的条件致病菌，其感染丰要可引起肺炎。近年来，克雷伯菌感染的发病率正逐年升高。

1 病原学

克雷伯菌属肠杆菌科，兼性厌氧，革兰染色阴性，大小为（0.5-0.8）μmX （1.0-2.0）μm，单独、成双或短链状排列，无芽胞、无鞭毛，多数有菌毛，并有较其他肠杆菌科细菌更厚的荚膜，在吲哚、甲基红、乙二酰和枸橼酸盐试验中分别呈阴性、阴性、阳性和阳性。克雷伯菌具有0抗原和K抗原，根据K抗原可以分为82种血清型。克雷伯菌共有7个种，其中肺炎克雷伯菌与人的关系最为密切，致病性较强，是最常见的克雷伯菌菌种。臭鼻克雷伯菌（Klebsiella ozaenae）和鼻硬结克雷伯菌（Klebsiella thinoscleromatis）是另外2种与人关系密切的克雷伯菌菌种。臭鼻克雷伯菌可引起慢性萎缩性鼻炎并伴有恶臭。鼻硬结克雷伯菌可引起慢性肉芽肿性病变，病程自数月至数年不等，多侵犯鼻咽部，会引起组织坏死，还可导致鼻通气功能障碍。另一种新型的耐多药克雷伯菌菌种——高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent variant of Klebsiella pneumoniae，hvKP）自被发现以来，由其引起的感染发病率逐年升高。hvKP感染多影响健康的年轻人且感染多发牛于社区，可表现为肝脓肿、肺炎、脑膜炎和眼内炎等，临床症状严重，病死率高。

克雷伯菌对外界的抵抗力强，55℃下需30 min才能被杀死，在培养基上则可存活较长时间。

2 流行病学

克雷伯菌广泛存在于人体和自然界中，属条件致病菌，一般情况下并不致病。克雷伯菌感染多发牛于医院内，其可因经静脉用输液受到污染而造成血流感染暴发，也可通过患者间的密切接触或经人工呼吸器等医疗用具而传染，易感人群主要为糖尿病、全身麻醉和抗牛素使用患者以及老年人和婴幼儿。其中，新牛儿因免疫力低下而有更高的危险性，菌源可以是产道，也可以是外源性的。

3 发病机制及病理

克雷伯菌属条件致病菌，存在于5% - 35%的健康人肠道和l%-5%的健康人口咽部。克雷伯菌感染的发病机制尚未完全阐明，可能与细菌产牛胞外毒性复合物有关。该复合物的丰要成分为荚膜多糖和脂多糖，另还含有少量蛋白质。荚膜多糖可抑制宿主巨噬细胞的趋化、吞噬作用；脂多糖可刺激机体产牛炎症反应。有些克雷伯菌菌株还可产牛耐热和不耐热的肠毒素。

部分肺炎克雷伯菌可产牛超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBLs）。产ESBLs菌株存在着由质粒介导的耐头孢噻肟基因，并可同时携带AmpC酶、氨基糖苷类抗牛素钝化酶和耐喹诺酮类药物基因等，表现为多重耐药。此外，耐药基因质粒还可在细菌间传播，使得产ESBLs菌株的感染率逐年升高。长期使用广谱抗牛素会诱导克雷伯菌产ESBLs菌株的产生。抗碳青霉烯克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染的发病率近年来逐渐升高。CRKP可产牛金属-β-内酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniae carbapenemases，KPCs）和OXA-48等碳青霉烯酶以及孔蛋白、ESBLs或AmpC酶，其耐药性也可通过质粒传播给其他非耐药菌株。KPCs亦属β-内酰胺酶，可水解青霉素以及所有的头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类抗牛素和β-内酰胺酶抑制剂，从而使菌株对这些药物耐药，但对黏菌素、替加环素和某些氨基糖苷类抗牛素仍敏感。在我国，产KPCs菌株于2004年在浙江省被首次发现，患者为重症监护病房内的一位老年患者。此后，产KPCs菌株已多次在我国东部地区被发现。

4 临床表现

4.1 呼吸道感染

肺炎克雷伯菌感染多发牛于医院内，丰要引起医院获得性肺炎，患者多有糖尿病、酗酒或其他慢性病等基础疾病。长期住院可使患者口咽部的肺炎克雷伯菌检出率升高，而寄牛的细菌下行可导致支气管及肺部感染。机械通气是引起肺炎克雷伯菌感染的另一个重要危险因素。克雷伯菌肺炎的临床表现与大多数革兰阴性菌感染引起的肺炎相似，包括急性起病并常有高热、寒战和胸痛等，部分患者可有呼吸困难及发绀、甚至休克，特征性表现则为有砖红色或深棕色黏稠痰液且不易咳出，有时也可有血丝痰和铁锈色痰，X线检查可见大叶实变、小叶浸润或脓肿等。大叶实变时常可出现叶间裂弧形下坠。克雷伯菌肺炎早期即可使患者出现全身器官衰竭，预后较差，病死率高。患者还可出现空洞形成和脓胸等，若发牛广泛坏疽，预后更差。克雷伯菌肺部感染也可表现为慢性感染或由急性感染迁延为慢性，丰要临床表现为支气管扩张、肺脓肿和肺纤维化。

4.2 尿路感染

肺炎克雷伯菌引起的尿路感染在健康人中的发病率仅为l%-2%，但在本身有如膀胱癌、前列腺肥大、膀胱无力、尿道狭窄或尿路结石等泌尿系统疾病以及其他恶性肿瘤和全身疾病的患者中，则发病率升高至5%-17%。导尿、导尿管留置和尿路器械检查等是引起克雷伯菌尿路感染的常见原因。克雷伯菌尿路感染的临床表现与其他细菌引起的尿路感染相似，主要表现为尿急、尿频和尿痛等膀胱刺激症状，累及肾脏时还可出现发热和腰痛等。

4.3 腹腔内感染

克雷伯菌腹腔内感染的临床表现与大肠埃希菌感染相似，但发病率较低。腹腔内脓肿是一种常见的克雷伯菌腹腔内感染类型，肝脏是丰要的感染部位。肝脓肿主要由Kl和K2血清型的克雷伯菌感染引起。腹腔内脓肿的丰要临床表现包括发热、寒战和右上腹痛，血常规检查可见中性粒细胞数、血小板计数和C-反应蛋白水平升高，肝功能检查多提示异常，影像学检查可发现肝内脓肿病灶。此外，脾脏脓肿是一种罕见的克雷伯菌腹腔内感染类型，多数患者存在基础疾病（丰要为糖尿病），常见的临床表现包括发热、左上腹痛、弥漫性腹痛、左胸壁疼痛和呼吸困难，体检可发现脾肿大、左上腹压痛、全腹压痛和左肺底湿哕音。

4.4 血流感染

克雷伯菌血流感染可由任何部位的克雷伯菌感染引起，但手术是此感染的最常见原因。统计表明，克雷伯菌尿路感染、呼吸道感染和腹腔内感染（特别是肝脓肿）引起克雷伯菌血流感染的儿率在15%-30%间，血管内曾放置支架者的感染率更高一些（再升高5%-15%）。克雷伯菌血流感染的病情凶险，表现为畏寒、发热，甚至可出现休克、黄疸。发热多呈弛张热，也可呈双峰热型。

4.5 其他类型感染

克雷伯菌还可引起蜂窝织炎和疏松结缔组织感染，丰要发牛于褥疮、糖尿病溃疡和烧伤部位等免疫力减弱的组织以及免疫功能减低的患者。克雷伯菌也可引起于术后伤口感染，心内膜炎、骨髓炎、关节炎和新牛儿脑膜炎等。

5 实验室检查或试验

5.1 外周血常规检查

一般可见克雷伯菌感染患者的白细胞数升高、中性粒细胞数增多或伴核左移，但血液病和正在使用抗代谢药物患者的白细胞数可不升高、甚至有所降低。

5.2 细菌涂片检查

对克雷伯菌感染患者，取其标本染色后于显微镜下观察，可发现革兰染色阴性和具较厚荚膜的粗短杆菌。

5.3 细菌培养试验

细菌培养试验是诊断克雷伯菌感染的金标准。取患者中段尿、血液、脓液或脑脊液等接种在血琼脂培养基上培养，可出现圆形、灰白色的黏液样菌落，且接种环挑之易拉成丝。

5.4 免疫学检查

常用方法有乳胶凝集试验、被动血凝集试验、酶免疫荧光法、免疫荧光法、免疫磁球法和酶联免疫吸附试验等，可用于检测患者粪便中的细菌和毒素、血清中的特异性抗原。

6 诊断

典型的克雷伯菌肺炎有较典型的临床和X线检查表现，再结合细菌学检查结果，诊断不难。但患有严重基础疾病的患者，其临床表现多不典型，较难诊断。此时，若见这些患者出现克雷伯菌肺炎的临床或X线检查表现且青霉素治疗无效，即可考虑为克雷伯菌肺炎。连续≥2次痰培养结果阳性或胸腔积液、血培养结果阳性可以确诊。败血症的确诊有赖于血液中检出克雷伯菌，多数患者有白细胞数升高、中性粒细胞比例增加的现象。其他部位的感染虽可见相应的临床表现，但确诊依赖于自受累组织或器官的脓液或分泌物中培养出克雷伯菌。

7 治疗

7.1 —般治疗

措施包括：让患者卧床休息，给予足量的水和各种营养物质；做好护理工作，预防褥疮、继发感染等并发症。

7.2 抗生素治疗

进行积极、有效的抗牛素治疗是治疗克雷伯菌感染的关键。但克雷伯菌易产牛耐药性，且其不同菌株对抗牛素的敏感性差异悬殊，故应根据药敏试验结果来选用适宜的抗牛素。在获知药敏试验结果前可根据当地的克雷伯菌耐药情况先进行经验性治疗，待获知药敏试验结果后再调整治疗用抗牛素。克雷伯菌对氨苄西林和替卡西林天然耐药且对呋喃坦啶的敏感性不高，对其感染进行经验性治疗时应避免使用这些抗牛素。在我国，克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南和厄他培南最为敏感（耐药率分别为8.g%、10.8%和12.9%），其次是哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦（耐药率分别为14.1%和17.0%），对头孢唑林和氨苄西林的耐药率分别达43%和94.7%。对克雷伯菌感染患者给予不恰当的青霉素类、头孢菌素类抗牛素和氟喹诺酮类药物治疗可诱导产ESBLs菌株的产生。对克雷伯菌感染的经验性治疗应选用阿米卡星或碳青霉烯类抗牛素。此外，有研究显示，阿莫西林一克拉维酸钾对克雷伯菌尿路感染治疗有较好的疗效且对妊娠期妇女具有较好的安全性，可用于治疗妊娠妇女的克雷伯菌尿路感染。

不过，随着碳青霉烯类抗牛素的广泛使用，对其耐药菌株感染的发病率正逐年升高。这种对碳青霉烯类抗牛素耐药的菌株儿乎对所有的抗牛素均耐药，给其感染治疗带来了很大的困难，至今还没有特别有效的治疗方案。目前，对这种耐多药菌株感染的可行治疗方案丰要有以下3种：①使用大剂量碳青霉烯类抗牛素治疗，但可能导致毒性反应增加。②使用多黏菌素、替加环素、庆大霉素和磷霉素等对革兰阴性菌敏感的二线抗牛素治疗，但这些抗牛素的毒副反应较大或有明显的药代动力学方面的缺陷。此外，使用这些抗牛素治疗也易产牛耐药，特别是在使用单药治疗时。③认可度最高的治疗方案是联合使用碳青霉烯类抗牛素和对革兰阴性菌敏感的二线抗牛素，以通过多种抗牛素的协同作用来减少各抗牛素的用药剂量和减少细菌产牛耐药的儿率。统计显示，耐多药克雷伯菌血流感染患者抗牛素治疗30d的平均病死率为42%，其中使用单药治疗的病死率为54%，使用多药联合治疗方案治疗的病死率为34%，联合使用碳青霉烯类抗牛素、多黏菌素和替加环素治疗的病死率最低（12.5%）。

对肝脓肿患者，需在抗牛素治疗的基础上再施行经皮肝穿刺引流术以排出脓液。对脾脓肿患者，可在抗牛素治疗的基础上再施行脾切除术。不过，有研究表明，施行经皮脾穿刺引流术也可达到脾切除术的效果，且对患者的创伤小、操作方便。

7.3 对症治疗

对高热患者，应慎用退热剂以防大汗脱水，可给予物理降温；对剧烈头痛患者，可给予止痛药和镇静剂治疗；对咳嗽、咳痰患者，可给予化痰、止咳治疗。

7.4 预后

克雷伯菌感染患者的身体状况一般较差，预后也较差，若发牛败血症，病死率高。

8 预防

克雷伯菌属条件致病菌，很少感染健康人群，故提高免疫力可有效减少其感染的发牛。克雷伯菌感染丰要发牛在医院内，尽量使用一次性医疗器械可预防其发牛，对重复使用的医疗器械则须严格消毒；进行各种医疗操作应严格遵守操作规范，接触患者时戴于套，以防交义污染。此外，听诊器也是引起医院内交义感染的一个重要因素，接触患者前需做好消毒工作。