青春期排卵障碍性异常子宫出血两种调整周期方案的临床研究＊

刘魏，杜晓寒

（江西省妇幼保健院生殖健康科，南昌330006）

青春期异常子宫出血 （abnormal uterine bleeding，AUB） 是发生于青春期的由于下丘脑-垂体-卵巢轴 （hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）激素间的反馈调节尚未成熟所致的异常子宫出血， 主要为排卵障碍性异常子宫出血（abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction，AUB-O）[1]， 是青春期少女妇科疾病中的一种常见疾病， 有时甚至大量出血导致贫血休克， 且易反复，给患者生长发育、生活学习、生殖健康带来极大的影响。 AUB-O 的治疗包括止血和调整月经周期，调整周期是治疗的根本，也是巩固疗效、避免复发的关键。 本研究对青春期AUB-O 患者血止后行小剂量雌孕激素序贯法和后半周期孕激素调整周期进行比较研究， 以寻求有利于HPOA 功能建立的安全有效的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年6 月-2018 年6 月在江西省妇幼保健院门诊及住院部收治的青春期AUB-O 患者50 例。随机数字表法分为试验组与对照组，每组各25 例。 试验组年龄12-18 岁，平均(14.72±1.72)岁；病程2-18 个月，平均(5.44±4.053)个月；身体质量指数15.6-25，平均(19.09±2.27)。 对照组年龄12-18 岁，平均(14.68±1.819)岁；病程2-12 个月，平均(5.36±2.871)个月；身体质量指数16.44-25.39，平均(20.05±2.67)。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：⑴未婚女性，无性生活史；⑵诊断标准参照《排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》[2]；⑶经性激素并辅以止血、纠正贫血等治疗后血止并血红蛋白＞80g/L；⑷患方自愿且知情同意。 排除标准：⑴排除高雄血症及激素使用禁忌症； ⑵排除内外科合并症及精神类疾病不能配合者。

1.3 方法 于止血后第1 次撤药性出血开始进行调整周期治疗。 试验组予小剂量雌激素联合孕激素序贯法治疗：即从撤药性出血第5d 开始口服戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20130009，规格：1mg/片），1mg/次，1 次/d，连服21d，服戊酸雌二醇片第11d 起加服地屈孕酮片，10mg/次，2 次/d，连服10d，连续治疗3 周期。对照组予后半周期孕激素治疗： 即于撤药性出血的第16-25d 服用地屈孕酮片（荷兰Abbott Biologicals B.V.，批准文号：H20130110，规格：10mg/片），10mg/次，2 次/d，连服10d，连续治疗3 周期。

1.4 评价指标 ⑴观察两组治疗期间的经型，并连续监测基础体温（basal body temperature，BBT），统计两组的BBT 双相情况。 ⑵统计两组治疗期间的不良反应，治疗前后监测肝肾功能。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用t 检验；计数资料用率(%)表示， 组间比较用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗3 周期的经型及BBT 双相率比较见表1。

表1 两组患者调整周期治疗3 周期的BBT 情况比较n(%)

2.2 两组不良反应发生率的比较 治疗3 周期中两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗过程中的不良反应情况比较n(%)

3 讨论

在青春期，HPOA 激素间的反馈调节尚未成熟，大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷，下丘脑和垂体与卵巢间尚未建立稳定的周期性调节，FSH 呈持续低水平，无促排卵性LH 峰形成，无排卵发生， 导致子宫内膜受单一雌激素刺激而无孕酮对抗引起异常子宫出血[1]。 青春期AUB-O 治疗原则为出血期间止血并纠正贫血， 血止后调整周期预防子宫内膜增生和AUB 复发。 调整周期方案有孕激素法、复方口服避孕药、雌孕激素序贯法[1,2]。 当患者HPOA 功能建立稳定后出现排卵，AUB-O 发生率及复发率将下降， 目前对于止血疗效及调整周期方案恢复规律月经疗效的对比研究较多， 但对排卵恢复情况、HPOA 建立情况的研究较少。

有研究[3]对青春期AUB-O 患者行雌孕激素序贯法和妈富隆调整周期治疗后行随访， 发现前者恢复规律月经的效果优于后者，但亦有研究[4]结论相反。 有学者对青春期AUB-O 患者行持续甲羟孕酮和妈富隆治疗后随访对比发现， 后者恢复规律月经的效果优于前者[5]。 但上述研究中均未提及后半周期孕激素法，且仅根据月经规律性判断疗效，并未研究排卵恢复情况， 规律月经并不能完全反映排卵情况。

另有学者[6]对围绝经期异常子宫出血患者诊刮术后行妈富隆及后半周期黄体酮肌肉注射治疗1 周期后随访，发现妈富隆调整月经正常的疗效优于后半周期黄体酮。 但该研究人群为围绝经期人群， 此阶段人群卵巢功能下降排卵功能已开始异常，且该研究治疗仅1 周期，调整周期时程偏短。

有学者[7]对AUB-O 患者予孕激素后半周期和优思悦调整周期治疗后随访3 月,发现前者有排卵人数少于后者。 但该方案中未涉及雌孕激素序贯法。

一些对青春期AUB-O 患者调整周期治疗的研究提示，小剂量单雌激素（戊酸雌二醇每日0.5mg）较空白组能显著提高青春期AUB 患者的排卵率[8]，小剂量雌孕激素序贯法较小剂量单雌激素 （戊酸雌二醇每日1mg）更促进排卵的恢复[9]。 但对AUB-O 患者行单雌激素治疗及血止后不予调整周期处理目前临床上并不推荐， 且上述研究均未与后半周期孕激素法进行对比研究。

因青春期AUB-O 患者家属对青春期发育重视度高， 对COC 认知度及接受度差， 且青春期AUB-O 主要缺乏孕激素， 部分患者存在内源性雌激素水平不足， 故本研究中调整月经周期的方案选择了后半周期孕激素及小剂量雌激素联合孕激素序贯法， 使用的药物戊酸雌二醇和地屈孕酮片为接近天然的雌孕激素，副反应小，不抑制排卵，不影响体温。HPOA 功能是否成功建立可通过有无排卵来反映，判断排卵的方法包括BBT 测定、B 超监测排卵、排卵试纸、性激素检测等方式，BBT 双相时多数情况下提示已有排卵、形成黄体，且此方法简单、易行、无创、免费，故本研究通过BBT 双相情况来反映有无排卵，从而了解HPOA 功能情况。通过研究发现1mg 戊酸雌二醇的小剂量雌孕激素序贯法治疗3 周期的BBT 双相率高于后半周期地屈孕酮，且两组的不良反应差异无统计学意义，在小剂量雌孕激素序贯治疗中， 随着周期的增加，BBT 双相率逐渐增高，差异有统计学意义，提示小剂量雌激素联合孕激素序贯法较孕激素后半周期法更有利于排卵，原因在于小剂量雌激素对HPOA起到激发作用，刺激下丘脑的功能[10]，且雌激素能增加卵泡对卵泡刺激素和黄体生成素的敏感性，从而诱导卵泡的发育及排卵。 对青春期AUB-O 患者行小剂量雌孕激素序贯法调整周期安全有效，通过3 周期的治疗， 有利于改善排卵和HPOA 功能的建立，从而降低AUB-O 复发机率。 但本研究中样本例数有限，需进一步扩大样本量，且该研究仅针对治疗期间进行BBT 监测， 需追踪后续随访中的BBT 情况以了解后续HPOA 功能的情况。

综上所述,小剂量雌激素联合孕激素序贯法用于青春期AUB-O 患者调整周期安全有效，在改善机体排卵方面具有一定优势， 有利于HPOA 功能的建立，值得进一步研究。