药物联合宫腹腔镜探查术对不孕症合并早中期内异症的疗效分析＊

郭晨，汪利群

（江西省妇幼保健院,南昌330006）

输卵管性不孕占整个女性不孕症的40%左右，近年发病率还有逐年增高趋势[1]。 目前宫腹腔镜联合探查术已公认为诊断输卵管不孕的金标准， 判断输卵管是否通畅同时解决盆腹腔粘连及子宫内膜异位症等病变。 此类手术中经常发现很多病人合并子宫内膜异位症。 报道称，不孕症合并内异症女性合达50%， 表明内异症和生育关系密切[2,3]。 子宫内膜异位症是妇科常见病，但其存在细胞增生、浸润和复发的特性，其复发概率随病变期别的升高而升高， 研究发现I-II 期复发概率在20%-40%，Ⅲ-IV 期复发概率达40%-70%[4，5]。 对于III-IV 期内异症合并不孕症患行腹腔镜手术切除病灶后往往需要GnRH-a 降调助孕或最终借助试管婴儿等技术，2012 年美国生殖医学会共识中不推荐此类患者行手术及术后应用GnRH-a。而对于I-II 期患者， 手术能够疏通输卵管及烧灼异位病灶后，术后需要联合复方口服避孕药（Combined oral contraceptive，COC） 或者孕激素抑制其复发，从而控制疾病进而受孕[6],为解决不孕症合并早中期内异症这类难题提供了思路， 但辅以何种药物治疗疗效更佳仍存在争议。 本研究旨在讨不同药物联合手术对不孕症合早期内异症患者的疗效及对卵巢功能影响， 以期找到治疗该类型患者的合适方法， 观察药物不良反应以及对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2016 年1 月-2018 年1 月在我院生殖健康科住院或日间门诊的确诊为不孕症患者120 例,患者均行标准的宫腹腔镜联合探查术,术中被发现为I-II 期子宫内膜异位症患者则被纳入研究对象。 年龄（27.2±5.5）岁，病程1-7年，平均(3.17±1.26)年。 该研究经江西省妇幼保健院伦理委员会通过， 患者知情同意并签署知情同意书。纳入标准:有正常性生活、未经避孕1 年以上未妊娠者,且术前经造影检查为输卵管性不孕（通而不畅、通而极不畅等）；所有患者在术中均全面检查,并根据美国生育学会修正子宫内膜异位症分期 法 （revised AmericanFertility Society System，rAFS 分期） 进行手术分期， 入选患者均达I-II 期EMs（子宫内膜异位症）;排除子宫器质性病变;无焦虑抑郁以及认知障碍。 研究对象排除标准：排除排卵障碍及宫腔粘连等引起的不孕。 严重肝肾功能受损及心脑血管、糖尿病、甲状腺功能亢进、肾上腺功能亢进等神经、 内分泌疾病及术前3 个月内使用激素治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 术前 记录患者的年龄、体重指数（BMI）、孕产史等基础资料，记录临床症状（包括痛经、性交痛及慢性盆腔痛）、查体情况、辅助检查结果（包括影像学检查、FSH、E2 检验及生化化验CA125 及AMH 水平）, 术前进行疼痛症状视觉模拟评分（VAS）。 将研究情况征得医院伦理委员会同意，将入选中患者随机分为研究组和对照组两组，研究组例数66 例，对照组例数54 例，每组受试患者均接受标准的宫腹腔镜联合手术，术中仔细探查合并内异症情况。

1.2.2 手术方法 月经后3d 入院，麻醉后，取平卧位，建立气腹，以3-4 个套管穿刺孔。 术中全面探查患者的盆腔粘连情况，按照内膜异位症分期情况采取相应的手术方法，妥善分离、解除盆腔相关粘连组织，有效恢复正常的盆腔解剖结构。 针对术中异位病灶行电凝术;针对输卵管粘连、伞端闭锁患者，积极实施输卵管整形术及造口术。 切除异位病灶以及解除粘连后， 以亚甲蓝液实施输卵管通液术，吸去腹腔液，全面彻底冲洗盆腔，置防粘连直击于盆腔中以有效防止发生粘连。 完成手术后，积极实施常规抗感染治疗。对肉眼可见的腹膜表面子宫内膜异位病灶， 以双极电凝清除或者切除留送病理检查。

1.2.3 术后分组用药情况 两组对象术后均接受药物补充治疗，研究组接受口服避孕药治疗连续使用屈螺酮炔雌醇（II）组（即优思悦组；生产厂家：拜耳医药保健有限公司； 进口药品注册证号：H20140972；规格：28 片/板/盒），于术后第一个月月经来潮第1d 开始服药,24+4 片给药连续口服（即包含24 片活性药物及4 片无活性安慰剂药片，不需中途停药）,共3 个月；对照组术后口服使用孕三烯酮组（生产厂家: 北京紫竹药业有限公司，批准文号: 国药准字H19980020， 规格: 2.5 mg/粒），每次2.5 mg,每周2 次,连用3 个月。

1.2.4 观察内容 随访观察指标及疗效判定标准：随访时间自停止用药后第2 个月开始计算，对患者进行门诊及电话随访，共随访1-1.5 年。随访内容：⑴术后临床症状（包括痛经、性交痛及慢性盆腔痛）及体征的改变情况，术后VAS 评分，术后复查盆腔三维超声结果、血清CA125 及AMH 水平；⑵不孕患者妊娠情况（妊娠生化指标： 尿HCG 阳性）、妊娠方式［包括自然妊娠、人工授精（IUI）以及体外受精－胚胎移植（IVF-ET）］、术后至妊娠的时间间隔、妊娠结局（异位妊娠、流产、早产、 足月产）及分娩方式；⑶药物不良反应。

1.3 统计学处理 所有统计分析采用SPSS 23.0 软件完成，计量资料采用均数±标准差（χ2±s）表示，组间比较采用t 检验； 计数资料及等级资料采用n（%）表示，计数资料用率/百分比/构成比表示，组间采用χ2检验，检验水准α=0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况比较 120 例EMs 合并不孕症患者,年龄20-38 岁,平均年龄（27.2±5.5）岁;依据rAFS 分期标准，I 期者68 例，II 期者52 例。 120 例患者随机分为两组，其中研究组66 例，对照组54例。 组间患者在年龄、BMI、术前VAS 评分、术前FSH、E2 水平，CA125 及AMH 水平等一般资料比较均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2 患者术后临床疗效比较 120 例患者手术过程顺利，术后均顺利出院，无严重手术并发症发生。两组术后3 个月均测定FSH 和E2 水平3 个月。两组术前术后CA125 水平和VAS 评分均较同组术前显著下降（P＜0.005），尽管研究组下降更明显一些，但术后两组间比较无显著性差异（P＞0.05）。 两组术后3 个月血清FSH、E2 AMH 水平均较同组术前无明显变化（P＞0.05），两组间比较亦无显著性差异（P＞0.05）。 见表2。

表1 两组患者术前一般情况比较[（±s），n（%）]

表1 两组患者术前一般情况比较[（±s），n（%）]

组别 例数 年龄（岁） BMI（kg/m2） FSH（U/L） E2（pmol/L）研究组对照组66 54 27.1±5.6 29.2±6.1 21.2±2.0 21.±1.5 7.86±2.31 6.98±2.68 68.19±10.96 63.12±12.38 CA125(U/ml)78.12±30.15 75.18±35.16 AMH(ng/ml) VAS 评分(分)6.85±2.68 7.12±2.69 3.62±1.58 3.71±2.03

表2 两组患者术后临床激素及主观症状比较

2.3 患者术后妊娠相关情况比较 纳入对象中120例EMs 相关性不孕症患者均有生育意愿， 术后记录自停药后第3 个月开始随访共1.5 年时间内的妊娠情况。 结果显示：两组共有76 例（63.33%）患者获得妊娠， 其中研究组的总妊娠率略高于对照组组（72.27%vs51.58%），且有统计学性差异（P＜0.05）。 两组在异位妊娠率、流产率方面比较均无显著性差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者术后妊娠情况比较[n(%)]

2.4 药物不良反应发生情况 120 例患者，总共有17 例患者发生药物不良反应， 其中研究组为7.58%（5／66），而对照组为22.22%（12／54），组间发生率比较有统计学差异（P＜0.05）。其中研究组中有5 例患者主要表现均为少量阴道不规则流血；对照组组中不良反应的主要表现有不规则阴道出血者6 例，肝功异常者6 例，低雌激素症状者1 例，痤疮3 例，体重增加2 例（两组中同时出现两种以上不良反应者均分别统计）。 两组患者药物不良反应程度均较轻，停药后均恢复正常。 见表4。

表4 两组患者术后服药后不良反应比较

3 讨论

随着二胎开放及诊治技术的提高,其中输卵管性不孕占不孕症比例逐年增高,这些不孕症中相当一部分合并有EMs。 EMs 能通过改变腹腔和卵泡微环境，产生大量炎性因子如前列腺素、白介素、肿瘤坏死因子α、表皮生长等因子影响输卵管蠕动能力及拾卵能力,甚至彻底改变盆腔解剖结构来影响受孕[7]。 尽管其详细的影响机制尚未详细阐明，现有不少学者通过腹腔镜手术及术后相关激素治疗来提高受孕概率。

由于EMs 为激素相关性疾病， 对于重度EMs患者，其盆腔解剖结构破坏严重，复发率极高，从而导致自然受孕率较低， 行手术后往往需要GnRH-a 或最终还是需要IVF-ET 辅助生殖助孕，因此药物作用有限[8,9]。 而对于不孕症合并早中期EMs（I，II 期）患者，主要机制是腹腔和卵泡微环境有所改变，采用腹腔镜手术联合药物治疗，往往可减少复发及提高受孕概率[10，11]。学者指出[12]，EMs 单纯手术治疗后1 年复发率高达25%， 而联合药物治疗者复发率降至12%。 目前临床上常用于EMs术后辅助治疗的药物主要有GnRH-a、 孕三烯酮等， 但哪种药物的疗效更具优势目前尚无统一结论。 故对于重度不孕症合并EMs 患者采取手术后药物治疗不认为是一个合理选择， 而更多倾向是选择IVF-ET 辅助生殖助孕。 所以， 对于早中期EMs 合并不孕症患者的药物研究意义更为积极。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新型短效口服避孕药（COC），其雌激素含量极低（20 微克），血栓风险较其他COC 药物都低。 使用的孕激素为屈螺酮（3 毫克），药理特性极为接近天然孕酮，该药抗雄激素与抗盐皮质激素的作用能够维持较长时间， 进而在给药周期中减少了内源性雌激素的波动， 减弱体内对雌激素的反应， 从而达到治疗缓解EMs 的作用。 此外，屈螺酮可有助于缓解水钠潴留和改善痤疮[13]；因此，对于不孕症合并EMs 患者术后选取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)有着更小的副作用。

Alkatout 等[14]的研究结果表明腹腔镜手术联合激素药物治疗EMs 的临床有效率可达60%， 而术后症状的复发率及相应CA125 等手术指标较单纯手术组明显下降。 在本研究中，选取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)和孕三烯酮治疗术后的不孕症合并早中期EMs（I，II 期）患者，两组患者在在CA125、 VAS 评分等方面均较同组术前明显下降（P＜0.005），尽管研究组下降更明显一些， 但两组间比较无显著性差异（P＞0.05）。 两组术后3 个月血清AMH 水平均较同组术前无明显变化（P＞0.05），两组间比较亦无显著性差异（P＞0.05）。 表明宫腹腔镜手术后联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等药物治疗不孕症合并EMs 能够明显改善患者疼痛症状， 降低CA125 水平。 但两种药物在总体效果方面相互比较差异不显著。

EMs 可通过多方面因素对女性的生育能力造影响， 临床上对于EMs 腹腔镜术后联合药物治疗能否改善妊娠结局仍存在争议。 另外，腹腔镜手术本身可能造成不同程度卵巢储备功能降低， 加重对患者生育力的损害， 因此很多学着不主张重度EMs 患者术后仍采用自然受孕，而建议IVF-ET[15]。本研究监测手术前后AMH 水平发现其的确有所下降，但下降差异不显著（P＞0.05）。 研究表明[16，17]，对于EMs 合并不孕症患者， 孕三烯酮等药物能在宫腹腔镜联合手术后恢复盆腔解剖结构后降低机体炎症因子总体水平改善盆腹腔微环境、 提升子宫内膜的容受性，起到改善妊娠结局的效果。 本研究首次采用术后口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治疗不孕症合并EMs， 术后记录该研究组的总妊娠率略高于对照组组。 两组在异位妊娠率、流产率方面比较均无显著性差异。 可见，两者均能在提高不孕症合并EMs 患者受孕概率，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治疗效果在本研究中要优于孕三烯酮组。 但临床工作中，也应采取个体化治疗，结合患者年龄等因素综合分析评估。

药物不良反应总共有17 例，其中研究组不良反应更少， 对照组孕三烯酮的不良反应与其它学着研究基本一致，有不规则出血、肝功能受损等反应。 两组患者药物不良反应程度均较轻，停药后均恢复正常， 可见两种药物均能用于改善EMs 术后受孕效果，总体安全，而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)相对不良反应更少， 当然也需要更大样本统计及药理学的进一步研究。

综上所述，对于不孕症合并早中期EMs 患者，通过宫腹腔镜联合探查手术对输卵管整形， 恢复解剖结构，消除或减少盆腔异位病灶，术后联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等药物治疗均可改善临床疾病相关指标，减轻盆腔疼痛等主观感受，增加总体疗效， 降低复发概率。 两种药物均能 够明 显 提 高 自 然 妊 娠 率， 而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)效果更佳。 另外，作为最新一代COC，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的不良反应概率更低。 因此，结合患者的具体情况， 对于多数不孕症合并早中期EMs 病例， 采取宫腹腔镜联合探查术后联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)来改善病痛提高妊娠概率，有着更为广阔的应用前景。