不同碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血浆药物浓度的影响

李 爽， 李新林， 周敬凯， 张 媞， 肇丽梅

·综述·

不同碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血浆药物浓度的影响

李 爽， 李新林， 周敬凯， 张 媞， 肇丽梅

丙戊酸； 碳青霉烯类抗生素； 药物相互作用

Effect of different carbapenem antibiotics on serum concentration of valproic acidLI Shuang, LI Xinlin, ZHOU Jingkai, ZHANG Ti, ZHAO Limei

. (Department of Pharmacy, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)

丙戊酸(valproic acid)为临床常用的广谱抗癫痫药，与其他药物联合应用可能出现药物相互作用，导致抗癫痫治疗失败，其中碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血浆药物浓度(血药浓度)的影响已引起临床关注。1997年，Nagia等[1]首次报道帕尼培南显著降低丙戊酸的血药浓度。继后发现美罗培南与丙戊酸合用导致后者血药浓度降低[2]，从而人们逐渐认识到碳青霉烯类抗生素与丙戊酸之间可能存在药物相互作用。截止2013年，已有158起关于碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用的报道。本文通过对相关的文献检索，探讨不同品种碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血药浓度的影响，为临床联合用药提供参考。

1 碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血药浓度的影响

1.1 美罗培南

丙戊酸与美罗培南相互作用的报道较多见。Nacarkucuk等[3]观察到合用美罗培南的患者丙戊酸血药浓度分别降低了79%，80%，88%。另有研究的结论与上述结果基本一致[4]。Fudio等[5]治疗1例55岁的女性癫痫患者时监测到，给予丙戊酸 1 500 mg，血药浓度达到56 mg/L，在第40天患者因合并感染性肺炎，给予美罗培南500 mg 每日2次，合并用药后第5、7、10天丙戊酸血药浓度分别为20.7 mg/L、7.6 mg/L、6.4 mg/L，出现明显下降趋势。在此期间，丙戊酸的剂量增加到2 750 mg，但未出现血药浓度的上升。停用美罗培南9 d后，丙戊酸血药浓度分别上升至59 mg/L，恢复到治疗窗范围内。该例患者在合用美罗培南的第5天出现惊厥症状，原因为丙戊酸浓度低于治疗窗。较多病例的监测来自Haroutiunian等[6]的观察，36例患者分为4组，分别每日给予丙戊酸 1 000 mg、 1 000～2 000 mg、2 000～3 000 mg和>3 000 mg，结果显示，联合使用美罗培南后丙戊酸平均血药浓度由(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L，差异具有统计学意义(P<0.01)。停用美罗培南1～7 d后，丙戊酸血药浓度上升至(18.6±3.4)mg/L，但差异无统计学意义(P>0.05)，在停用美罗培南14 d后，丙戊酸血药浓度上升至(44.7±5.2)mg/L，这基本与初始血药浓度相同，且明显高于第7天(P<0.001)。该项研究还发现，在停用美罗培南1～7 d内，增加丙戊酸的剂量对其血药浓度并无影响(P>0.05)，在8 d后血药浓度明显升高，但不同剂量组间差异无统计学意义，即美罗培南与丙戊酸间相互作用无剂量依赖性。Spriet等[7]的研究结论与上述结果基本一致。仅有的美罗培南没有导致丙戊酸血药浓度降低的报道，为1例68岁的男性患者，在合用厄他培南后丙戊酸的血药浓度由70 mg/L 降低到5 mg/L，然而在更换使用美罗培南后，丙戊酸的血药浓度又迅速回升到原来的浓度[8]。这与以往临床使用美罗培南的影响不同，其原因可能与患者肝功能损伤有关。美罗培南与丙戊酸相互作用情况见表1。

1.2 其他碳青霉烯类抗生素

Nagia等[1]首次发现帕尼培南联合使用丙戊酸治疗时，丙戊酸血药浓度出现降低。在所监测的3例儿童患者中，两药合用时，每日8.3 mg和500 mg剂量丙戊酸，其血药浓度分别降低93%和95%。另一项监测结果显示，以单用丙戊酸患者作为对照，丙戊酸合用帕尼培南患者的丙戊酸平均血药浓度由90 mg/L降至10～20 mg/L。在停用帕尼培南24 h内，丙戊酸血药浓度迅速上升，与单用丙戊酸者浓度基本一致[9]。2011年，Hellwig等[10]首次报道多立培南降低丙戊酸血药浓度。1例54岁的女性患者静脉注射丙戊酸1 500 mg/d后，丙戊酸的血药浓度达到治疗窗，给予多立培南500 mg每8小时1次后，丙戊酸的血药浓度降低62%；另1例54岁女性患者，静脉注射丙戊酸1 250 mg每8小时1次，在联合使用多立培南500 mg每8小时1次后，丙戊酸血药浓度降低69%。以上结果表明除美罗培南外，其他碳青霉烯类抗生素也可降低丙戊酸血药浓度。见表2。

表1 美罗培南对丙戊酸浓度的影响

表1结果显示：①美罗培南显著降低丙戊酸血药浓度，性别间差异无统计学意义；②降低时间存在个体差异；③美罗培南剂量超过1 000 mg可诱发癫痫。

表2 其他碳青霉烯类抗生素对丙戊酸浓度的影响

表2结果显示：①帕尼培南、多立培南均可降低丙戊酸血药浓度，且性别间差异无统计学意义；②帕尼培南的个体差异大于多立培南。

2 不同类别碳青霉烯类抗生素对丙戊酸浓度影响的比较

Lee等[11]监测7例应用丙戊酸患者分别合用不同的碳青霉烯类抗生素：美罗培南(3例)、帕尼培南(1例)、亚胺培南(2例)、亚胺培南/美罗培南交替使用(1例)，结果显示，3种药物使丙戊酸平均血药浓度分别降低89%、74%和70%。其中1例患者先给予亚胺培南，丙戊酸血药浓度降低34%，更换美罗培南后下降89%。Llinares等[12]监测了患者联合使用美罗培南、亚胺培南后丙戊酸血药浓度变化。结果显示：丙戊酸(500 mg/6 h)联合亚胺培南、丙戊酸(500 mg/8 h)联合美罗培南和丙戊酸(800 mg/12 h)联合美罗培南，其血药浓度分别降低45%、75%、95%。Tobin等[13]对6例合用碳青霉烯类抗生素患者的丙戊酸血药浓度进行监测：4例美罗培南，1例亚胺培南，1例厄他培南。结果显示，分别使用3种药物患者的丙戊酸血药浓度分别降低67%、81%和 39%。另一项观察6例患者单独使用丙戊酸和在合并美罗培南(3例)、厄他培南(2例)、亚胺培南(1例)后，丙戊酸血药浓度均出现了降低，分别降低(88.7±5.3)%、(74.0±9.8)%、73.3%，相对应的丙戊酸半衰期分别减少(80.1±9.0)%、(64.4±24.2)%、50.6%[14]。

综上所述，各种碳青霉烯类抗生素均可不同程度降低丙戊酸血药浓度，其作用强度依次为美罗培南>帕尼培南>厄他培南>亚胺培南，见表3。

表3 各类碳青霉烯类抗生素对丙戊酸浓度影响比较

3 药动学特点

碳青霉烯类抗生素影响丙戊酸血药浓度的药动学规律有以下特点：①作用迅速，应用碳青霉烯类抗生素24 h内即可降低丙戊酸血药浓度，平均下降74%；②恢复时间长，停用碳青霉烯类抗生素7 d后，丙戊酸血药浓度回升，14 d后血药浓度达到稳态；③非剂量依赖性，联合使用碳青霉烯类抗生素期间增加丙戊酸的剂量并不能提升丙戊酸血药浓度，二者不存在剂量依存关系；④个体差异大，碳青霉烯类抗生素与丙戊酸合用时临床表现存在个体性差异。

4 碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用的机制

碳青霉烯类抗生素与丙戊酸间相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄不同环节。Kojima等[15]认为，碳青霉烯类抗生素通过抑制肠内细菌产生，抑制丙戊酸的肠肝循环。Torii等[16]进一步发现，其抑制丙戊酸经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收。碳青霉烯类抗生素能够增加丙戊酸从血浆向红细胞转运，并且抑制从红细胞流向血浆的多药耐药相关蛋白的活性，减少血浆中丙戊酸浓度[17]。研究显示，碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用部位在肝脏。一方面前者可以促进丙戊酸代谢为葡萄糖醛酸结合的丙戊酸(VPA-G)，并且抑制VPA-G水解，另一方面增加VPA-G的排泄，加快丙戊酸的清除，从而降低丙戊酸血浆中的水平[18-19]。Masuo等[20]研究发现，碳青霉烯类抗生素并不是通过抑制β-葡糖醛酸糖苷酶(VPA-G水解酶)的活性抑制VPA-G的水解，而是抑制乙酰肽水解酶(VPA-G水解酶)抑制VPA-G水解，并且仅为关闭的β内酰胺环对乙酰肽水解酶有抑制作用[18]。

5 结语

虽然碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用的机制尚不明确，有待进一步研究。但大量临床观察已经表明，碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血药浓度在吸收、分布、代谢、排泄各个方面均有不同程度的影响。合并使用碳青霉烯类抗生素后，丙戊酸血药浓度明显降低，半衰期缩短，清除率增加。不同种类的碳青霉烯类抗生素对丙戊酸血药浓度具有不同程度的影响，其中美罗培南降低80%～90%、帕尼培南降低70%、多立培南降低66%～67%、厄他培南降低60%、亚胺培南降低30%～40%。合并用药期间增加丙戊酸的剂量并不能增加丙戊酸血药浓度，即二者间不存在剂量依赖性。停用碳青霉烯类抗生素后，其血药浓度在8～14 d缓慢回升。临床美罗培南应用广泛，当美罗培南剂量超过1 000 mg可诱发癫痫。因此临床应用中应避免二者联合使用，必要时需定时监测丙戊酸的血药浓度。

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中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004。

李爽(1992—)，女，硕士研究生，主要从事临床药学研究。

肇丽梅， E-mail：zhaolm@sj-hospital.org。

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