宫腔粘连分离术后不同剂量雌二醇治疗的研究进展

欧妙娴，刘明星*，蒋亚玲

（广州医科大学附属第三医院妇产科，广东 广州 510150）

宫腔粘连又称Asherman综合征，大多由于刮宫或感染等因素破坏子宫内膜基底层引起，主要表现为月经量减少、闭经、不孕等。其综合治疗可分为三阶梯：分离粘连，预防再粘连及促进内膜修复[1]。宫腔镜下粘连分离术后再发粘连的发生率高，其中重度粘连术后再发粘连率为50%，中度粘连术后发生率为21.6%[2]。粘连分离术后辅以不同物理屏障治疗，在不同程度上有助于预防宫腔粘连再次形成[3,4]。对于轻度宫腔粘连，物理治疗可以极大地改善预后；但对于中、重度宫腔粘连，使用雌二醇等促进内膜修复对于改善预后更为重要[5]。目前，国内外关于粘连分离术辅以雌二醇的用量、用法、用药时机等研究结果各异。因此，现对国内外关于雌二醇与宫腔粘连分离术相关研究做一综述。

1 雌二醇与子宫内膜

1.1 雌二醇及其受体在正常子宫内膜生理作用

子宫内膜分为基底层及功能层。基底层不受激素周期性变化的影响。功能层由基底层增生而来，功能层表达雌激素及孕激素受体。在分泌后期，孕激素撤退，引起炎症反应，子宫内膜功能层发生剥落，形成周期性出血[6]。在正常月经周期中，子宫内膜的修复由子宫内膜功能层增生形成，并且引起炎症反应，这种炎症反应可以清除损伤的组织，并且释放重要的生长因子，促进组织修复，一般不形成疤痕组织。

正常的子宫内膜功能层中，雌激素受体及孕激素受体规律表达，并且与相应激素结合才能发挥生理作用。雌激素受体是雌二醇参与子宫内膜修复及血管周期性再生的桥梁。雌激素受体分为ER-α及ER-β两种亚型，均在子宫内膜的腺上皮及基质细胞中大量表达；同时，ER-β也在子宫内膜内皮细胞表达，这均表明了雌二醇与内膜细胞之间可能存在直接关系[6]。在正常宫腔内，雌激素受体呈月经周期性变化，并且在增殖期的表达高于分泌期。雌二醇与受体结合后，通过复杂的机制，参与子宫内膜血管周期性重建，以及调节子宫内膜细胞的增殖修复[7]。

在正常的月经周期中，雌二醇通过促进子宫内膜的血管生成因子（VEGF）生成等参与子宫内膜修复。VEGF可以促进子宫内膜血管生成，这是参与子宫内膜周期性脱落修复的重要因素。在子宫内膜的增殖早期，VEGF的合成达到峰值，该过程并不依赖雌二醇；在子宫内膜上皮细胞层完整的情况下，在增殖中期，雌二醇使VEGF合成再次达峰值，促进子宫内膜血管增殖与生长，同时促进基质细胞大量增殖；另外，缺氧程度及雌二醇水平均会影响子宫内膜血管生成的模式及生成速度[8]。

1.2 雌二醇及其受体在粘连的子宫内膜中的作用

至今，宫腔粘连的发病机制尚未完全明确。现有的大量研究表明，子宫内膜雌激素受体数量的改变及血管生成因子、炎症因子等不同因子的表达等参与了宫腔粘连形成。在异常宫腔中，子宫内膜正常的修复机制受到破坏，内膜基底层受损，再生功能丧失；功能层丧失，雌激素受体规律表达机制受损，修复能力丧失。另外，炎症因子过度表达，内膜血管受损，内膜缺血缺氧，均会引起组织纤维化，加速疤痕组织形成。

雌二醇通过调节血管生成因子的生成，参与宫腔粘连的形成。Yuqing Chen等人[8]的研究发现，在宫腔粘连的患者中，子宫内膜血管闭合，内膜腺体及间质均出现缺氧表现；而通过宫腔镜下粘连分离、放置节育环以及雌二醇治疗3个疗程后，子宫内膜中血管生成因子生成增加，微小血管密度也增加。血管生成因子的增加促进内膜血管的生成，为内膜提供足够的血供，有助于内膜修复。

粘连的子宫内膜中，增加的雌激素受体可能有助于子宫内膜的修复。段华[9]等人对宫腔粘连患者的内膜行免疫组化及qRT-PCR技术检测发现，在粘连的子宫内膜中，雌激素受体表达均高于正常子宫内膜，但仍存在正常雌激素受体的表达规律，即增殖期表达高于分泌期；而孕激素受体并未发生明显改变。这说明雌激素受体的增加可能参与子宫内膜修复，并且受损的子宫内膜对雌二醇仍有一定的反应，可以在一定程度上修复损伤的内膜细胞以及重建内膜血管。Huihua Cai[10]等人的动物实验表明，Interceed或雌二醇均可以改善子宫内膜纤维化，增加雌激素受体数量，从而改善宫腔粘连及子宫内膜容受性，在一定程度上可以改善妊娠结局；如果两者联合治疗，改善宫腔粘连效果更显著。

但有研究认为，增多的雌激素受体也有可能参与宫腔再粘连的形成。宫腔粘连与非宫腔粘连患者的血清性激素六项结果（其中包括雌二醇）水平均无统计学差异，而中重度患者的雌激素受体及转化生长因子（TGF-B1）表达均高于轻中度患者[11]。说明子宫内膜受损，雌激素受体及TGF-B1增加，从而增加局部雌二醇的效应；而TGF-B1是主要的成纤维因子，可以促进细胞外基质（ECM）的沉积。这些因素都可能参与宫腔粘连的形成。

综上，大量研究表明宫腔粘连分离术后使用雌二醇治疗可能促进内膜修复或再粘连，预后可能与雌二醇的水平或者术前内膜损伤程度等有关。雌激素受体的增多可能参与粘连宫腔子宫内膜的修复，也有可能导致粘连宫腔内膜的再损伤。出现研究差异的原因可能在于实验偏倚等，需要更大样本的RCT等进一步证明。

2 雌二醇与粘连子宫内膜的修复

2.1 大剂量雌二醇有助于宫腔粘连的子宫内膜修复

有研究认为，术前辅以口服大剂量雌二醇有助于预防宫腔粘连分离术后再发粘连。Ai-Zhen Liu[12]等人研究表明，宫腔粘连分离术前辅助使用大剂量雌二醇可以改善分离术后月经情况并获得满意的子宫环境。其研究涉及了120名宫腔粘连患者，研究结果表明术前使用大剂量雌二醇比低剂量更有效；与每天口服3 mg戊酸雌二醇（补佳乐）相比，9 mg的戊酸雌二醇是最佳方案，其疗效最佳而药物副作用最小。

分离术后辅以口服大剂量雌二醇有助于宫腔恢复。刘玉环[13]等人对60例中重度宫腔粘连患者进行研究，发现中重度宫腔粘连分离术后的患者口服大剂量的雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有利于改善宫腔粘连患者的月经量、宫腔形态以及妊娠结局，并且，连续使用雌二醇治疗比雌孕激素人工周期治疗效果更明显；另外，随着雌激素受体的增加，大剂量雌二醇的有效性更显著，并且呈正相关。同时，乔琳[1]等人研究发现，粘连分离术后口服大剂量雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有助于改善结局，并且并未出现相关不良反应。在未辅以雌二醇或者中低剂量雌二醇的初期实验中，大部分患者术后仍出现月经量少甚至闭经的结局。另外，此研究涉及49例患者，分别随访9至12个月，观察的不良反应包括乳腺、凝血功能、肝功能、血脂、胃肠道反应等。杨茜[14]等人发现，对于中度宫腔粘连，大剂量的雌二醇（6 mg/d及8 mg/d戊酸雌二醇）比小剂量雌二醇（2 mg/d及4 mg/d戊酸雌二醇）的疗效更好；对于轻度及重度宫腔粘连，术后服用各剂量的疗效无明显差异。

另外，研究表明，大剂量的雌二醇有利于残留的子宫内膜快速生长[15]。而在培养的平滑肌细胞中，与大剂量雌二醇（10 nm）相比，低剂量的雌二醇（5 nm）促进胶原蛋白的合成，增加ECM，参与宫腔粘连形成[16]。以上研究表明，大剂量的雌二醇更有利于粘连的宫腔恢复正常形态。

2.2 大剂量雌二醇阻碍宫腔粘连的子宫内膜修复

部分研究并不支持大剂量雌二醇会有助于子宫内膜修复，相反，他们认为大剂量雌二醇促进子宫内膜再粘连形成。甘露[9]等人的研究推断，大剂量的雌二醇会形成局部高雌二醇环境，使炎症因子等释放增加，加速内膜纤维化，形成宫腔粘连。该实验涉及了通过免疫组化方法、qRT-PCR技术方法对比了20名宫腔粘连及26名非宫腔粘连患者子宫内膜表达的雌激素受体及孕激素受体表达水平，但因未监测不同分期的子宫内膜及不同亚型的雌激素受体，故有一定的偏倚。

陈芳[23]等人基础研究证明，高剂量的雌二醇使TGF-β与bFGF增加，阻碍严重受损的子宫内膜修复。与低剂量、生理剂量及中等剂量（0.5 mg苯甲酸雌二醇）雌二醇相比，高剂量（1.0 mg苯甲酸雌二醇）组的雌兔预后最差，血清中的高浓度的雌二醇与炎症细胞受体结合，释放TGF-β与bFGF，促进宫腔纤维化形成，加重宫腔粘连。另外，有研究认为，大剂量雌二醇刺激转化生长因子（TGF-β）的生成，破坏正常宫腔环境，使得胚胎着床失败[17]。而TGF-β的分泌被认为诱导形成细胞外基质（ECM），参与宫腔粘连形成[18]。

2.3 生理剂量的雌二醇有助于子宫内膜的形成

部分研究认为，大剂量及小剂量的雌二醇水平对子宫内膜均有抑制作用，生理剂量的雌二醇才是有利于子宫内膜修复的剂量。美国妇科腹腔镜检查医师协会2010年版实践指南[19]建议，宫腔粘连分离术后可以连续3个周期口服雌二醇，每个周期最后几天，可以根据情况加用或不用孕激素，每日2.5 mg雌二醇是参考剂量；但指南也指出在其发表前，缺少更多关于雌二醇用法、用量及用药时机的相关对照研究。Qin Zhou[21]等人的研究通过测定子宫内膜表达的TGF-b1/MMP-9,VEGF/avb3 and SDF-1/CXCR4等因子，发现宫腔粘连分离术后使用4 mg与9 mg的雌二醇治疗3周期，39名宫腔粘连患者月经量及妊娠率的影响并无统计学意义。因此，此研究认为，中度剂量的雌二醇水平可以抑制子宫内膜纤维化，并且可以改善子宫内膜容受性。而Zhang,Ying[22]等人的一项前瞻性实验结果证明，在刮宫术前，高剂量的雌二醇有利于子宫内膜腺体数目的增加，但在刮宫术后，生理剂量的雌二醇才是最合适的，高剂量及低剂量的雌二醇均会抑制子宫内膜腺体的增生，并且促进子宫内膜纤维化，加速宫腔粘连形成。

Guo Jun[20]等人将在北京复兴医院行宫腔镜下宫腔粘连分离术后的121名女性随机分为两组，术后分别予以口服小剂量2 mg及大剂量6 mg雌二醇（芬吗通）治疗3周期，并且于术后4个月、8个月再次行宫腔镜检查宫腔恢复形态。研究结果表明对于轻度、中度、重度宫腔粘连的患者，术后辅以雌二醇治疗有利于损伤的内膜再次形成粘连，但是两个不同的剂量的雌二醇在改善月经量、子宫形态恢复等方面并无明显区别。甘露[9]等人的研究推断，由于雌孕激素受体的表达规律，生理剂量的雌二醇即可以使损伤的内膜修复，但是应该结合子宫内膜的损伤面积、炎症程度及雌激素受体的生物活性、基因多态性等综合考虑，达到个体化治疗。

因此，轻度损伤的子宫内膜，合适剂量的雌二醇可以促进内膜基底层再生，覆盖损伤的功能层。但是当子宫内膜发生中重度损伤时，内膜基底层受损，内膜再生受抑制。此时，低剂量的雌二醇水平会使内膜萎缩，成纤维细胞增殖，引起子宫内膜纤维化。而高剂量的雌二醇也会诱导纤维化因子形成，促进子宫内膜纤维化。因此低剂量及高剂量的雌二醇均不适合损伤的子宫内膜修复。

综上所述，宫腔粘连分离术后雌二醇的使用是一把“双刃剑”。一定剂量的雌二醇水平可以促进子宫内膜血管的重建及内膜细胞的修复。而过高剂量或过低剂量的雌二醇可能会导致子宫内膜纤维化或诱发炎症因子的形成，加剧宫腔粘连形成。但是宫腔粘连的形成并不仅仅与子宫内膜的雌激素受体表达数量相关，还与子宫内膜的破坏程度、粘连程度、炎症因子的释放等相关。因此，在各个研究中，雌二醇的用量、用法及其疗效等并仍存在较大争议。这需要更大样本的研究去证实。