继发性淋巴水肿的治疗进展

杨伊兰 龙 笑

淋巴水肿是指由于淋巴系统的损伤或功能障碍而导致的组织中细胞外液的积聚。其包括进行性肿胀、慢性组织炎症和组织纤维化等一系列病理改变。除肿胀、疼痛等不适之外，淋巴水肿会导致肢体运动功能下降，复发性软组织感染，如蜂窝组织炎或丹毒。淋巴水肿分为原发性和继发性淋巴水肿。原发性淋巴水肿是先天性淋巴系统发育不良所致。而继发性淋巴水肿常发生于淋巴结清扫及放射治疗后，其中最常见的病因包括乳腺癌及各类妇科肿瘤。约20%～30%接受腋窝淋巴清扫术的患者会发生淋巴水肿；而每6例实体瘤患者中就有1例在术后罹患淋巴水肿[1]。

淋巴水肿的治疗目标为延缓疾病进展、减少患肢肿胀以及恢复淋巴回流功能。治疗总体上可分为保守的非手术治疗和手术治疗。保守治疗可用于症状轻微的早期淋巴水肿，然而复发率通常较高，需要患者长期的依从性[2]。目前淋巴水肿有多种手术治疗方法，包括切除手术、淋巴静脉吻合术、淋巴管移植术、和淋巴结皮瓣转移[3～7]。有许多文献报道了淋巴静脉吻合术治疗对淋巴水肿的有效性，但在某些患者中，由于其淋巴水肿功能已经严重受损，淋巴管吻合术并无法成功缓解患者的症状。当淋巴水肿进展到晚期，最有效的外科治疗仍是减少病变肢体容量的手术[8]。

一、保守治疗

淋巴水肿的非手术治疗包含手法淋巴引流、穿戴弹力绷带、理疗及激光治疗。手法淋巴引流指的是在肿胀的肢体上用手来按摩、给予压力，将多余的组织液排到血循环[2]。引流的方向从肢体的近端开始逐渐缓慢、有力地向远端进行按压[9]。Zimmermann 等[10]进行了一项由67例乳腺癌患者组成的研究，其中33例患者在术后2天给予手法淋巴引流，而另外的34例患者作为对照组。术后6个月随访发现，33例接受手法引流的患者上臂臂围无显著增加，而34例未接受手法引流的患者的上臂臂围有显著增加，且差异有统计学意义。这项研究显示了手法引流的有效性，这种方法应当作为外科手术造成的继发性淋巴水肿的预防措施。

弹力绷带疗法指的是在患肢上穿戴一种医用弹力绷带，给予皮肤施加恒定的压力，这种方法常被作为治疗淋巴水肿的辅助手法。优点包括减轻重力的作用、抑制液体渗透到组织间隙以及促进淋巴液回流[11]。弹力绷带的治疗指征就是预防淋巴水肿的发生以及延缓淋巴水肿的进展，因此建议患者每天都需穿戴弹力绷带。

综合性消肿理疗主要是由个体化的皮肤护理避免感染、手法淋巴引流、医用弹力绷带以及锻炼患肢4个部分组成。这种综合保守治疗淋巴水肿能有效地减少局部组织积液，并促进淋巴回流。普遍认为综合性理疗适用于各期淋巴水肿，并且可以和其他治疗相结合。非手术的综合性理疗唯一的禁忌证就是当患肢继发急性感染、深静脉血栓形成、癌症等，以免手法引流将感染源、栓子及癌细胞沿淋巴管扩散至全身。

低强度激光治疗可刺激新的淋巴管生成，增加淋巴回流，减少皮下纤维化，从而改善淋巴水肿[12]。许多随机试验报道提示低强度激光治疗可减少患肢的体积以及降低患者主观疼痛的评分[13]。Baxter等[14]应用低强度激光治疗17例乳腺癌术后继发淋巴水肿的患者，6周疗程后(激光波长为980nm/810nm)，患者本人体感评分均改善。另外一项由Ridner等[15]带领的随机临床研究显示，46例乳腺癌术后继发淋巴水肿的患者在接受低强度激光治疗后，其患肢的臂围及患者本人疼痛评分均显著改善。

二、淋巴水肿手术治疗

目前外科手术治疗的目的是重建淋巴回流以及减轻淋巴液的堆积。重建淋巴管的手术包括淋巴管-静脉吻合、自体淋巴管/静脉血管移植、淋巴结移植和干细胞移植。减轻淋巴液的积聚包括肿块切除合并皮瓣移植、吸脂等。淋巴管-静脉吻合适合分期为Ⅰ期和Ⅱ期淋巴水肿的患者，淋巴结移植适合Ⅱ期和Ⅱ期以上患者，肿块切除手术合并皮瓣移植(Charles 方法)适用于Ⅳ期淋巴水肿的患者[16]。

淋巴管-静脉吻合术是一种显微外科手术，将淋巴管和静脉端端吻合或端侧吻合来建立淋巴液直接进入静脉系统的一种直观的操作[17]。在早期淋巴水肿时采取这种手术方式来建立淋巴管-静脉吻合系统，较晚期淋巴水肿效果更好。Scaglioni等[4]用淋巴管-静脉吻合术治疗1例重度下肢及阴囊淋巴水肿患者，患者术后3周诉患肢压力感觉较前明显下降。同时，Yamamoto等[18]将1例62岁乳腺癌术后继发淋巴水肿18年的患者的深淋巴管和静脉吻合后，术后1年患者的肢体肿胀及淋巴水肿均明显改善。淋巴管-静脉吻合可以提供良好的远期效果，当浅表淋巴管受严重破坏时，深淋巴管-静脉吻合也可以作为选择。

自体淋巴管/静脉血管移植术需要两个步骤完成，首先要从供区获取健康的淋巴管/静脉血管然后再移植到患侧。由于健康的淋巴管/静脉血管供体数量有限、对显微外科手术技术的极高要求、并且还有可能发生供区出现淋巴液阻滞等，这项技术仍有待观察。然而就在2015年，Weiss等[7]研究19例淋巴水肿患者，并在这19例患者身上移植自体淋巴管，淋巴管显像在术后48.6个月后显示患者供区的淋巴回流并无障碍，供区较术前显像对比也无明显改变。除了评估供区的改变，Weiss等[19]也相继研究177例上肢淋巴水肿患者，并均给予他们自体淋巴管移植术，随访最多到术后8年后的结论提示上肢显微镜下自体淋巴管移植术能有效地、持续性地改善患肢淋巴回流。带有瓣膜的静脉血管移植到有严重梗阻的淋巴管处，可获得良好的治疗效果。静脉血管的获取相较淋巴管容易，并且静脉的功能相似于淋巴管，这意味着静脉血管也是一个不错的供体选择。

淋巴结移植术也是一种常见的淋巴水肿手术治疗。这项技术可从健康的供区，例如腹股沟区、颏下、锁骨上和腹腔网膜获取淋巴结并移植到淋巴水肿肢体[20,21]。每个供区都有自身的解剖学优缺点。例如，腹股沟区提供了隐秘的手术瘢痕，而且腹股沟区自身拥有丰富的淋巴引流系统，但也是最容易发生供区淋巴水肿的部位。尽管颏下和锁骨上区发生供区淋巴水肿的概率小，但这两个部位在不损伤周围神经的情况下很难解剖[22]。目前仍不确定移植的淋巴结是否像海绵一样吸收淋巴液或者产生淋巴管生成[23]。不管如何，为了更好地缓解临床症状，保留淋巴结的血供应该是外科医生的注意事项。因此Silva等[22]建议将健康的淋巴结合并血管蒂一同采取，并和受区的动脉及静脉吻合在一起，以确保血供丰富。Saaristo等[24]从2008～2010年在9例患者当中进行淋巴结移植术联合自体乳房重建术，结果证实3例患者无需穿戴弹力绷带，5例患者淋巴回流有改善，7例患者的上肢臂围减小。最重要的是，他们发现人类的淋巴结能表达高水的内源性淋巴管生长因子；因此移植的淋巴结和内源性生长因子的表达能诱导受区淋巴网络的再生。

清除过多组织和淋巴液的堆积可通过组织切除及皮瓣移植术对四肢肥大或严重皮肤纤维化或保守治疗无效的患者最有效的手术方式。该方法仍是治疗严重Ⅲ期淋巴水肿最有效的方法。在1912年Sir Richard Henry Havelock Charles首次描述了此‘Charles Procedure’来治疗阴囊象皮肿[4]。经过多年的演变，Charles手术方式陆陆续续出现许多改善，这些改良的手术明显的改善了患肢的皮肤清洁卫生、降低了患肢发生蜂窝性组织炎及败血症的风险，使患者术后患肢穿戴医用性弹力绷带更加方便。Scaglioni等[4]切除了1例患者4.9kg的阴囊组织3周后，患者自诉生活质量显著改善，阴茎可勃起；6个月后的随访展示了良好的功能及美观效果。重度淋巴水肿(Ⅲ期)接受改良式Charles手术后需持续已弹力绷带加压治疗以确保长久的效果及延长术后淋巴水肿的复发。

脂肪抽吸术是安全且快速恢复的手术，对下肢淋巴水肿的治疗作用已被证实应用也是被证实的，但是术后需进行长期加压维持治疗效果[25]。Greene等[26]利用脂肪抽吸术治疗了15例继发性淋巴水肿患者，结果显示肢体容积平均减少73%，随访3.1年后患者自述生活质量明显的改善。对于严重、重度淋巴水肿患者的治疗而言，许多研究报道均将脂肪抽吸术与终身穿戴弹力绷带两种治疗方法相结合，结果表示对这类患者的患肢体积明显且稳固地减少。

三、未来组织工程的展望

尽管多数研究显示手术治疗淋巴水肿可减少大多数患肢30%～50%的体积，但是复发率仍相对较高[27]。传统的外科手术已经证明目前仅能改善15%～60%的早期淋巴水肿的积液，因此，除了使用自身淋巴管或自身静脉血管当供体之外，还需要找到理想的淋巴管重建方案。与此同时，目前改善淋巴回流的最新治疗方法就是开拓新的技术：医学组织工程淋巴管移植物。这项工程必须生产出一个能符合人体自身淋巴管的结构、功能、机械性能及细胞组织的淋巴管移植物。

人体的淋巴管结构是由平滑肌细胞和淋巴内皮细胞所构成的。平滑肌细胞产生淋巴管的外收缩性，淋巴内皮细胞在管腔内排列成连续的基膜。一项具体的研究表示，结合纳米复合聚合物多面体低聚倍半硅氧烷改性聚(碳酸盐脲醛)(POSS-PCU)和人类表皮淋巴内皮细胞来开发组织工程淋巴管移植物是具有可行性[27]。独特的纳米材料具有良好的生物相容性、耐久性、热力学稳定性、抗血栓形成能力和内皮化能力，是传统材料在制作淋巴管结构时不能提供的特性。这个实验同时发现培养的细胞会黏附以及在POSS-PCU上生长，形成导管[27]。这一发现无疑的在利用纳米材料进行组织工程淋巴管移植物的发明道路上开了一扇门。

单独拥有淋巴管的结构不足以维持淋巴管移植物的功能，因此在整个组织工程中纳入淋巴管的功能是极其重要的。淋巴管系统的主要功能是运输免疫细胞、脂质、炎性因子、蛋白质和淋巴液。单向运输通过淋巴管的频繁收缩进行传播和协调，而淋巴液的回流是由多个淋巴管串联工作而产生的，以推动液体向一个方向流动而不产生任何回流。研究表明，淋巴上皮细胞根据淋巴液流动的方向重新组织。这说明为了维持组织工程淋巴管移植物的功能，研究者应该使其对机械刺激和环境刺激能有所反应[28]。组织工程淋巴管移植物需要能在自然生物、物理环境的条件下反应，才能有效地在患者的身体里应对疾病的生理变化。

理想化的组织工程淋巴管移植物应该和人体自身的淋巴管在运动上相同步。它应当具有良好的强度和灵活性、良好的水力传导性、扭结阻力以及良好的缝合保留性，以确保牢固持久的吻合[28]。一项研究发现，淋巴管转运淋巴液的量并不取决于淋巴上皮细胞的数量[29]。淋巴上皮细胞数量的增加并不增加被转运的液体的总量；通畅的淋巴引流取决于淋巴管的强度、形态和局部组织的支持[27]。与其他血管系统的研究比较，淋巴管的弹性、拉伸应力、疾病的应变能力和强度的研究还不够充足。

组织工程淋巴管移植物的成功与否取决于细胞水平。最关键的部分是淋巴上皮细胞是否具有功能。目前淋巴上皮细胞可从多种来源萃取，例如真皮层、肠、淋巴结、胸腺中的诱导多能干细胞、脾脏、扁桃体和髂窝淋巴管[30]。研究者在制造组织工程淋巴管移植物所面临最主要的挑战就是复制细胞结构及其组织的形态，因为初代细胞的生长潜力有限。因此，为了使细胞长时间维持增殖，研究者已经用反转录病毒感染细胞。然而，这些实验研究需要进一步的临床探索以观察其长期有效性。

组织工程淋巴管移植物是一项新的技术研发，成功的移植物需要在结构上、功能上、力学上和细胞组织上能与人体自身的淋巴管契合，同时需要具备着持久性、无毒性、抗扭结性、人体相容性、易于消毒、易于缝合以及具有足够的强度等的特性来和人体淋巴管匹配。此外，组织工程淋巴管移植物必须能时刻与机体释放出来的信号相互作用，从而引导淋巴液从身体的远端向近端回流，更好地改善淋巴的网络流动。组织工程淋巴管的研究将对于降低淋巴水肿的发生率，提高更多患者的生活质量有重要的意义。

综上所述，淋巴水肿患者转归不同，除现有的治疗方案，例如改变生活方式、加强患肢运动以促进淋巴回流、穿戴弹力绷带加以稳定病情、或者行手术干预等，还需要结合多种治疗方法来取得更好地个体化治疗。目前淋巴水肿仍然是临床上治疗的难题，保守治疗和手术治疗的目的都是减少患肢的臂围、改善皮肤纤维化、预防或消除感染等。标准化的临床诊断及个体化治疗方案的选择，有助于改善疾病的预后。此外，未来的组织工程技术也值得进一步探索。