阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对患者超声骨密度及骨代谢标志物的影响
2020-10-26黄占强曹亚文丁华杰齐海花曹俊杰
黄占强 曹亚文 王 娜 霍 静 丁华杰 齐海花 曹俊杰
OSAHS是以睡眠呼吸节律异常及通气功能异常为主要表现的一组疾病，包括复发性的睡眠呼吸暂停和间歇缺氧发作。缺氧引起内皮功能障碍、氧化应激增加和交感神经活动[1]。国外文献显示OSAHS与骨密度存在关联的相关研究有限[2～4]。发生在睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的缺氧对骨代谢有负面影响，慢性缺氧加速骨的再吸收通过下调成骨分化和加速破骨细胞活动[5,6]。本研究明确骨密度和骨代谢标志物在OSAHS患者及非OSAHS患者的差异，评估AHI和骨转换标志物及超声骨密度之间的关联。
对象与方法
1.研究对象:选取2016年3月～2018年12月于笔者医院老年病科住院期间行PSG确诊OSAHS的患者89例，根据《睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》标准[7]。依据AHI分为轻、中、重度3组，AHI是指在睡眠过程中每小时低通气加呼吸暂停发生次数总和，AHI≥5次/小时有OSAHS，轻度组(5次/小时≤AHI<15次/小时)29例、中度组(15次/小时≤AHI<30次/小时)30例，重度组(AHI≥30次/小时)30例，对照组为排除OSAHS患者36例，所有受试患者均来自本地区。排除标准：慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病、风湿性疾病、既往有导致代谢障碍的疾病，如甲状腺功能亢进、神经性厌食症、恶性肿瘤等疾病，接受骨质疏松治疗或药物治疗可能影响骨代谢(非甾体类抗炎药、噻嗪类、华法林、肝素、激素替代治疗)及接受过持续气道正压通气治疗的患者。研究经过承德医学院附属医院医学伦理学委员会同意。
2.研究方法：(1)体格检查：记录受试患者身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)。BMI=体重(kg)/身高(m)2。(2)检验指标：所有受试患者抽血检验骨代谢标志物，包括一般生化标志物：血磷(P)、血钙(Ca);骨代谢调控激素：甲状旁腺激素(PTH)、血清25羟-维生素D(25OHD)；骨转换标志物：β胶原特殊序列(β-CTX)、总1型前胶原氨基端延长肽(tP1NP)等，通过骨代谢标志物评估间接评估骨代谢情况。(3)骨密度检测：采用超声骨密度仪应用定量超声法(quantitative ultrasound,QUS)测量T值，QUS检查由经培训的专人采用韩国OsteoSys公司的ONOST-3000超声骨密度检查仪测定受试者右侧跟骨骨密度T值。低骨量和骨质疏松症的诊断依据世界卫生组织(WHO)给出的标准,即T值>-1.0SD为正常骨密度，在-2.5SD
结 果
1.一般情况比较:轻、中、重度OSAHS组与对照组年龄、性别、基础疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05)，轻、中度OSAHS组与对照组体重指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，轻度OSAHS组与中度OSAHS组体重指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，重度OSAHS组与对照组体重指数比较，差异有统计学意义(P<0.05)，轻、中度OSAHS组与重度OSAHS组体重指数比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。
表1 4组患者一般情况比较
2.两组骨代谢标志物指标比较：对照组与轻、中、重度OSAHS组血Ca、P、25OHD、PTH比较，差异无统计学意义(P>0.05)，中、重度OSAHS组血tP1NP、β-CTX值较轻度及对照组增加，差异有统计学意义(P<0.05)，重度OSAHS组血tP1NP、β-CTX值与中度OSAHS组比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。
表2 对照组与实验组骨代谢标志物指标比较
3.对照组患者与轻、中、重度OSAHS组患者骨质疏松发生率的比较:4组患者骨质疏松发生率分别为：对照组19.44%，轻度OSAHS组20.69%，中度OSAHS组20.30%，重度OSAHS组26.67%，通过多样本构成比之间的多重比较，对照组与实验组骨质疏松发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，轻、中、重度OSAHS组与对照组及中、重度OSAHS组与轻度OSAHS组骨质缺钙发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，中度OSAHS组与重度OSAHS组骨质缺钙发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，轻、中、重度OSAHS组与对照组及中、重度组OSAHS与轻度OSAHS组正常骨密度发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，中度OSAHS组与重度OSAHS组正常骨密度发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。
表3 4组患者骨质疏松发生率的比较 [n(%)]
4.各项指标与AHI的相关性分析:通过Pearson相关性分析显示，β-CTX、tP1NP、BMI、PTH与AHI呈正相关(P<0.05，r>0)，血P、血Ca、25OHD与AHI无相关性(P>0.05,表4)。
表4 AHI与各组指标的相关性分析
5.T值与AHI相关性分析:通过Pearson相关性分析显示，T值与AHI呈负相关(P<0.01,r=-0.312,图1)。
图1 AHI与T值相关性分析
讨 论
本研究中骨密度测量是通过超声骨密度仪应用跟骨定量超声法测量T值，QUS利用超声对物质结构、密度及材料的特征表现来测量骨的质量，具有操作简便、携带方便、费用低廉等优点，QUS检查的超声声速和宽频振幅衰减这两个物理指标能够分别反映骨量和骨小梁结构这两方面的信息。在全面评估骨质疏松程度和预测骨折风险性方面有较高的价值。研究表明QUS 具有良好的骨质疏松临床应用价值,在没有DXA 的情况下可以用QUS代替[8]。
双能X线吸收测定法(dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA)是目前临床上诊断骨质疏松的金标准，但该设备价格昂贵，并有一定的放射线，该仪器相对于DXA检测骨密度优势在于对患者无辐射。胡一顺等[9]研究显示QUS测定骨强度指数(stifiness index，STI)与DXA测定BMD有较好的相关性和一致性，虽然QUS诊断骨质疏松的检出率要明显低于DXA，但骨量异常(包括骨量减少和骨质疏松)的检出率则明显高于DXA。Bossy等[10]研究认为超声速率可以反映骨强度、骨密度、骨弹性和脆性，从骨的生物力学角度看优于单纯的骨密度测量，尤其适用于外周皮质骨测量。Hartl等[11]研究认为定量超声独立于BMD有预测骨折风险的价值，且定量超声以其非创伤性、无辐射及操作简单等优点弥补了DXA或骨活检的缺陷。该仪器应用于全科医学科、老年病科，可以最大程度多病种患者的骨质疏松检出率，服务于临床，指导治疗，如应用于基层可作为骨质疏松的筛查。
国外研究显示OSAHS患者的间歇缺氧对骨代谢产生负性作用。缺氧增加动物模型和人类破骨细胞的体积和数量，通过增加白介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达提升破骨细胞的作用，减少破骨细胞成熟和分化[12～14]。Uzkeser等[3]和Tomiyama等[4]研究发现为OSAHS患者骨代谢的损伤提供了证据。Tomiyama等[4]研究50例有OSAHS的患者和15例对照患者，研究发现骨吸收标志物尿液CTX和细胞因子水平在严重OSAHS患者与对照组及轻度OSAHS患者升高有意义，记录经过3周无创气道正压通气治疗，这些尿液CTX及细胞因子水平减低。Sforza等[2]研究老年患者发现股骨和脊柱的BMD值在OSAHS组高于对照组。Terzi等[15]研究显示，血β-CTX水平也同样升高在OSAHS组，OSAHS与BMD呈负性作用,本研究提示AHI与T值呈负相关，支持OSAHS与BMD呈负性作用。缺氧也刺激脂肪细胞生成，脂肪细胞和破骨细胞起源于相同的前体细胞，脂肪生成阻止成骨细胞分化[16]。本研究显示体重指数与OSAHS程度轻重呈正相关，提示肥胖患者发生骨质疏松的风险增加可能与缺氧有关。缺氧引起骨质疏松可能的机制是组织细胞长时间缺氧引起胃肠道淤血，导致胃肠道对钙的吸收减弱，同时缺氧导致肾脏合成维生素D减少，从而使钙离子在肠道和肾小管的重吸收减少，导致骨量的丢失，骨密度减低。另一方面缺氧可直接抑制成骨细胞的活性，导致骨质疏松的发生[17]。
本研究骨代谢标志物中血β-CTX为骨吸收标志物，是破骨细胞活跃时的降解产物，其升高程度与破骨细胞活动度一致，本研究显示中、重度OSAHS组血β-CTX较对照及轻度OSAHS组升高，提示破骨细胞活动，与国外研究结果一致。血tP1NP为骨形成标志物，当骨形成活跃时，其在血清中含量升高，当骨密度减低及出现骨质疏松时减低，本研究显示随缺氧程度增加，tP1NP有升高趋势，4组患者骨质疏松发生率比较，差异无统计学意义，但轻、中、重度OSAHS组与对照组及中、重度OSAHS组与轻度OSAHS组骨质缺钙发生率比较，差异有统计学意义。本研究tP1NP与β-CTX均升高，与王赎等[18]、马伟等[19]研究结果一致，提示OSAHS患者处于高骨转换率状态，在OSAHS影响下骨吸收与骨形成过程失衡，骨吸收程度高于骨形成，导致骨质疏松发生。本研究显示AHI与BMI、β-CTX、tP1NP呈正相关，与T值呈负相关，因此针对骨质疏松患者，如合并OSAHS，在应用药物及其他方式治疗骨质疏松同时，应积极改善患者缺氧情况，必要时可应用无创呼吸机改善患者缺氧情况。
本研究的局限性包括缺乏评估日光暴露、营养、身体活动水平、钙摄入等因素，这些因素可能会影响骨代谢，另外国外及国内相关性研究较少，同时该研究样本量小，进一步的对照研究OSAHS对患者骨密度及骨代谢标志物的影响及相关性需要开展更大样本量研究来进一步证实。
