合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒感染者和普通感染者肝细胞损害和病毒学标志比较

程艳冬 董 晨 杨东辉 潘明洁 许碧云 毕 艳 朱大龙 周乙华

随着社会经济发展和人们生活方式的变化，全球糖尿病的发生率不断升高，2013年我国成人2型糖尿病发生率已达10.4%，且有继续升高的趋势[1]。同时，我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)中高流行区，尽管随着乙型肝炎疫苗的普遍接种，儿童和青少年人群HBV感染率明显下降，但成人感染率仍高达6%[2～4]。糖尿病患者通常存在免疫功能下降，易合并各种感染，糖尿病患者术后也容易发生感染[5，6]。既往研究显示，虽然我国糖尿病患者中HBV感染流行率与非糖尿病患者相似，而合并糖尿病的HBV感染者，病毒复制是否增加，目前缺乏研究[7]。本研究旨在探讨HBV在糖尿病患者体内的复制特点和肝功能损害情况。

对象与方法

1.研究对象：本研究纳入54例确诊为慢性HBV感染同时合并糖尿病患者，为病例组。其中24例来自于从533例2型糖尿病患者筛查的HBsAg阳性者，另30例来自于江苏省苏州郊区体检人群HBsAg阳性并确诊为糖尿病合并患者，其血清保存于-30℃[7,8]。糖尿病患者根据1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准诊断。此外，本研究纳入58例慢性HBV感染的非糖尿病患者作为对照组，来自于笔者医院既往1440例普通体检人群的HBsAg阳性者[9]，血清-30℃保存。本研究经南京鼓楼医院医学伦理学委员会同意。

2. 实验室检测：肝功能以丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)为观察指标，正常高限40U/L即为异常。ALT和AST检测结果来自于病历系统或健康体检资料库。HBV血清学标志物，包括乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)(深圳华康生物医学工程有限公司或上海科华生物工程股份有限公司)，采用杭州艾康生物公司试剂定量血清HBV DNA，检测下限为100IU/ml，在美国ABI StepOne Plus定量PCR仪完成检测。使用酶联免疫吸附法检测抗丙型肝炎IgG抗体和抗戊型肝炎IgM抗体[10,11]。

结 果

1.研究对象基本情况和肝功能比较：HBsAg阳性糖尿病(病例组)患者共54例，HBsAg阳性非糖尿病(对照组)患者58例，两组患者的性别比例和年龄见表1。两组患者性别构成比较，差异无统计学意义，糖尿病患者组年龄高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的ALT和AST异常情况见表1，其中糖尿病组患者ALT升高比例为9.3%，低于对照组的27.6%(χ2=6.165，P=0.013)，但两组ALT升高的中位水平相似。此外，两组患者AST升高比例和中位水平均相似。

表1 研究对象一般情况和肝功能异常率

2.糖尿病患者和对照组HBV标志物比较：54例糖尿病患者组HBeAg阳性3例，阳性率5.6%；58例对照组HBeAg阳性5例，阳性率8.6%，差异无统计学意义(校正χ2=0.069，P=0.793)。表2结果显示，HBV DNA水平经对数转换，糖尿病组平均水平为3.65±1.12lg IU/ml，对照组患者平均水平为3.01±1.81lg IU/ml。两组比较差异有统计学意义(t=2.231，P=0.028)，说明糖尿病患者HBV DNA水平高于对照组患者。此外，两组ALT和AST升高患者丙型肝炎抗体和戊型肝炎IgM抗体均阴性。

表2 糖尿病合并感染者与普通感染者不同HBV DNA水平构成比[n(%)]

讨 论

慢性HBV感染患者是否易发生2型糖尿病，目前仍存在争议，但当慢性感染者进展为肝硬化时，则糖尿病发生率增加[12～14]。本研究发现，虽然合并糖尿病的HBV感染者HBV DNA水平高于普通HBV感染者，但合并糖尿病的HBV感染者的ALT升高率低于普通HBV感染者。ALT升高是反映肝细胞损害最敏感的指标，这一结果初步显示，合并糖尿病的HBV感染患者，其肝细胞的损害程度似乎较普通患者轻，值得进一步研究。

既往研究结果显示，糖尿病患者HBV感染率与普通人群相似，说明糖尿病不是感染HBV的易患因素，感染HBV的普通人群肝功能异常率略高于糖尿病患者，但差异无统计学意义[7]。本研究随着合并糖尿病的HBV感染患者样本量扩大，普通感染HBV者ALT异常率高于合并糖尿病的感染者。本研究结果同时显示，在HBV感染者中，HBeAg阳性率在糖尿病患者和普通患者中比较差异无统计学意义，但糖尿病患者HBV DNA水平高于普通患者，这提示糖尿病患者对HBV的清除能力较普通患者降低。HBV感染人体后，病毒并不直接引起肝细胞损害，肝细胞损害是由于机体在免疫清除肝细胞中的HBV而造成的免疫病理损害。糖尿病患者通常免疫功能较普通人群低下，慢性HBV感染者发生糖尿病后，因机体的免疫功能受到不同程度抑制，从而机体对病毒的清除下降，因此HBV DNA水平较高，对肝细胞的损害也减轻。

本研究中，糖尿病组患者的年龄高于普通HBV感染组，但这种年龄差异可能与糖尿病患者HBV DNA水平高和ALT异常率低无关。研究表明，慢性HBV感染者随着年龄增长，机体将产生特异性细胞免疫，能抑制病毒复制，因此HBV DNA水平随年龄增长而下降[15]。而本组糖尿病患者并没有因年龄增加而HBV DNA水平下降。此外，普通HBV感染者通常随年龄增长，ALT异常率增加，但在本组合并糖尿病的HBV感染者中，ALT异常率增加反而降低，因此提示合并糖尿病的感染者ALT异常率高与年龄也无关[16]。

本研究仅对研究对象进行了横断面研究，没有长期随访这些患者，因此没有比较合并糖尿病的HBV感染者和普通感染者的肝脏疾病的远期情况，这是本研究的不足。另一个不足是本研究为回顾性研究，难以兼顾肝功能的全面情况。

综上所述，本研究结果显示，合并糖尿病的HBV感染者体内的病毒水平高于普通HBV感染者，其肝细胞损害程度也较普通感染者轻。今后需进一步加大样本量研究，将有助于对合并糖尿病的HBV感染者的合理诊治。