脊髓性肌萎缩症Ⅱ型患者1例并文献复习

刘 洋， 张 华

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种会引起婴儿死亡的遗传性疾病，其发病率在活产婴儿中约为1/11000，以脊髓前角细胞退化所致的进行性肌肉无力和萎缩为特点，是一种罕见的神经肌肉疾病[1]。现将我院门诊就诊的1例患者报道如下：

1 临床资料

患者，男，27岁，因“乏力、肌肉萎缩26 y”于2017年4月17日于我院就诊。家属代诉患者6月龄时无明显诱因出现较同龄婴儿运动少，蹬腿乏力，8月龄双下肢练习站立时支撑困难。智力发育正常，无吞咽困难、呼吸困难，无抽搐及意识障碍，无发热、腹泻、皮疹。辗转于多处医院就诊均未明确诊断，对症治疗效果欠佳，故未再诊治。现患者四肢肌肉进行性萎缩，出生至今均不能自行行走。4 y前患者四肢无力加重，常伴肩颈部胀痛，偶发饮水呛咳。查体：生命体征平稳，心肺腹查体阴性，脊柱后突畸形。专科检查：神志清楚，语言功能正常，智力正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏。伸舌居中，可见舌肌轻微震颤，舌肌无萎缩，四肢肌肉萎缩明显，远端肌肉关节挛缩畸形。四肢肌力1级，肌张力低，腱反射减弱，深、浅感觉检查正常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。外院辅助检查：肝肾功能、电解质、心肌酶、血脂、血常规、大小便常规、心电图、腹部彩超、泌尿系彩超、头部CT未见明显异常。X线提示脊柱后突侧弯畸形。我院肌电图提示：慢性神经源性损害电生理改变，多发性周围神经损害，累及运动纤维为主，严重脱髓鞘损害伴轴索改变。追踪患者2019年1月11日基因检测结果(检测方法MLPA)：在受检者中检测到SMN1基因第7号外显子拷贝数为0，SMN2基因第7号外显子拷贝数为3。

2 讨 论

SMA是由位于染色体5q13.2上的生存运动神经元基因 1(SMN1)突变引起的常染色体隐性遗传病。最常见的突变是外显子7的纯合缺失，导致SMN蛋白缺陷[2]。根据发病年龄和临床病程，SMA分为5种类型：0型、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型。

SMA 0型：常认为在宫内即发病，常于1岁内死亡，为最严重的一种类型；SMA Ⅰ型：出生6 m内发病，有严重的张力减退，对称性弛缓性麻痹，同时存在矛盾的呼吸、钟形上躯干、吮吸和吞咽不良，在这些患者中，死亡平均时间为13.5 m，很少超过2岁；SMA Ⅱ型：在出生6～18 m期间发病，患者可以独坐但不能独立行走，通常存在脊柱侧凸，多发性微小肌阵挛也很常见，延髓功能差、肋间肌肉较弱，因此咳嗽能力很差并且很难自主清除气管分泌物；SMA Ⅲ型：在18 m之后发病，存在症状异质性，通常存在脊柱侧凸及关节过度使用的情况，能独立行走但具有失去行走能力的高风险，这取决于症状发作时的年龄，进一步被分类为SMA Ⅲa型(发病<3岁)，发病10 y后仍能够行走的概率为73%，SMA Ⅲb型(发病>3岁)发病10 y后仍能够行走的概率为97%；SMA Ⅳ型：是最不严重的类型，发生在成年患者，伴有弥漫性对称性近端肌无力，腱反射缺乏或明显减弱，运动障碍轻微，没有呼吸或营养问题[1，3]。SMA的严重程度是可变的。因为人类拥有第二个SMN基因SMN2。SMN2和SMN1通过基因反向复制相关联。SMN1编码有功能的全长蛋白，SMN2在外显子7中含有碱基C-to-T突变，导致编码的蛋白第7外显子编码的核心功能区缺乏，与SMN1编码的蛋白相比不够稳定，生成的转录产物易降解，仅在SMN1基因缺失时，起剂量补偿作用[4]。SMN2拷贝数是SMA表型的主要调节剂，能够在一定程度上预测SMA的表型，大部分SMA 0型0拷贝，Ⅰ型1或2个拷贝，Ⅱ型3个拷贝，Ⅲ型常有3或4个拷贝[5]。

基因检测被认为是确认SMA诊断的标准。该测试检测SMN1基因的纯合缺失或突变，同时也可以检测SMN2拷贝数，对于部分具体发病时间不清除的患者，可以通过SMN2拷贝数帮助分型。本案例患者婴幼儿起病，病程26 y，慢性进行性加重，四肢肌肉萎缩明显，远端肌肉关节挛缩畸形，合并脊柱后突侧弯畸形，查体四肢肌力1级，肌张力低，腱反射减弱，病理征阴性，深、浅感觉检查正常，肌电图提示慢性神经源性损害电生理改变，基因检测发现该患者SMN1基因第7号外显子拷贝数为0，SMN2基因第7号外显子拷贝数为3。故明确诊断为SMN2型。但患者无明显家族史，神经遗传病中常染色体隐性遗传家族史追溯困难，该患者父母为致病基因携带者可以不发病，患者无子女，遗传图谱难以绘制(因费用问题，该患者父母未完成基因检测)。

进行性神经系统疾病慢慢夺走患者的身体能力，治疗需要迫切，但传统的有效的小分子药物至今尚未发现，主要以支持性措施治疗为主：提供充足的营养，呼吸辅助，以及预防肌无力引起的并发症。另一种方法是使用合成的反义核苷酸(ASO)来调节影响疾病进展的基因SMN2的表达。ASO药物Nusinersen(Spinraza)是第一种用于治疗小儿和成人SMA患者的药物。Nusinersen是一种反义核苷酸，可促进SMN2产生全长蛋白。Nusinersen治疗可延长I型SMA患者的生存期，2型SMA患者在nusinersen治疗后也表现出不同运动量表数据的改善，它于2016年12月底获得美国食品和药物管理局的批准，并于2017年6月获得欧洲药品管理局的批准[1]。

Nusinersen通过鞘内给药，推荐剂量是每次给予12 mg，用4个负荷剂量开始Nusinersen治疗。首次三个负荷剂量应在14 d间隔被给予。在其后每4 m一次维持剂量[6]。其治疗费用不菲，第一年的治疗费为750，000美元，随后每年的治疗费用为375，000美元，对很多家庭来说很难承受。德国的一项研究估计，未接受Nusinersen治疗的I型SMA患者的护理费用约为每年10万欧元，2型患者的护理费用约为每年9万欧元，该药物的治疗效果能够减轻残疾负担，通过多种检测方法早期识别药物敏感者、筛查新生儿，在症状出现前对患者进行治疗来优化药物疗效并减轻社会负担，可以降低这种创新药物的成本负担[7]。

综上所述，脊髓性肌萎缩症是一种以脊髓前角细胞退化所致的进行性肌肉无力和萎缩为特点、常染色体隐性遗传的相对罕见的神经肌肉疾病，目前依靠临床表现、肌电图检查、基因活检等手段很容易明确诊断，但至今仍没有有效的小分子药物，新发现的反义核苷酸药物Nusinersen已被证实其效果，但价格昂贵，很多家庭均不能承受，目前仍然以对症治疗为主。该药物的发现为脊髓性肌萎缩症的药物研发奠定了很好的基础，相信在不久的将来，该病可以被广泛的治疗，造福很多家庭并减轻社会负担。