帕金森病步态障碍的研究进展

郭炜杭综述， 许二赫审校

1 背 景

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作为较为常见的中枢神经系统退行性疾病，除了运动迟缓、静止性震颤、肌张力增高和姿势平衡障碍外，还存在着步态障碍，严重影响了PD患者的生活质量和独立生活能力。帕金森病步态障碍的发病机制目前仍不是完全明确，现有的研究主要集中在PD患者的运动自动化能力下降、多巴胺能通路受损和胆碱能通路受损，现有的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和物理治疗。本文将主要围绕帕金森病步态障碍的发病机制进行详细综述。

帕金森病是目前中枢神经系统退行性病变中发病率仅次于阿尔茨海默病排名第二的疾病，在高收入国家中的发病率可达14/10万，65岁以上人群甚至可达160/10万[1]，临床表现包括运动症状和非运动症状，运动症状主要是静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势障碍和步态障碍等，非运动症状主要包括感觉障碍、自主神经功能障碍和精神症状等。跌倒是帕金森病的主要危险，给患者带来很多的生活不便，以至于影响患者的生活质量[2]，严重时需长期卧床，诱发坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓等疾病，导致患者死亡。

Nutt等[3]将步态障碍分为3个水平：低级水平，主要是由于周围感觉运动神经功能障碍，例如前庭神经损害、脊髓后索损伤、神经肌肉接头疾病、肌源性疾病等，临床表现为步态不稳、醉酒步态等；中级水平，病变位于二级神经中枢及传导束，常见有肌萎缩侧索硬化、偏瘫、帕金森病等，临床上表现为慌张步态、偏瘫步态、小脑共济失调步态等；高级水平，主要是由于皮质及皮质下功能障碍引起，例如额颞叶痴呆、阿尔茨海默症等，常常呈额叶相关性步态失调、谨慎步态等。就帕金森病而言，起初的步态异常模式对于左旋多巴有效，是一种中级水平的步态障碍，但是随着疾病进展，左旋多巴效果逐渐变差，甚至无效，此时的帕金森病步态障碍可归类于高级水平步态障碍。下文将主要就帕金森病步态障碍的发病机制进行综述。

2 帕金森病步态障碍的发病机制

帕金森病的步态异常可分为两个阶段：早期阶段和中晚期阶段。早期主要表现为双手摆动幅度减少，步态变异性增高，如步长、步行时间改变等。早期改变提示与步态动作的自动化过程受损有关，步态的自动化需要感觉运动纹状体的支持，而PD患者的纹状体功能障碍，自动化过程受损，原本自动化的步行过程变为注意力的控制行为，双重任务测试也证明了这一点[4]。健康的受试者中，行走是由皮质和皮质下过程控制的[5，6]。皮质下的过程是自动的、快速的、不易受外界干扰的，因而健康的人可以轻而易举的在双重任务下保持步态的一致性。而PD患者皮质下的基底节环路功能受影响，无法自如的行走，因而行走需要皮质或认知的控制以及持续地关注，有限的注意力被分散导致PD患者在双重任务中表现为步态变异性增大[6～8]。

随疾病进展，步态变异性也会增加，而中晚期则会进展为冻结步态、慌张步态。冻结步态(freezing of gait，FOG)的表现是突然的行走停止，伴有患者描述为双脚如同粘在地面上，难以抬起。FOG在晚期帕金森病中非常常见，其中该症状在Hoehn-Yahr4期的患病率>90%[9]，但是在早期患者中也有发生[10]。而慌张步态则较为典型，表现为行走时躯干不自主的前倾，为避免跌倒步伐变得细小快速。目前慌张步态的分类较为杂乱，比较明确的分为两类：(1)由于步长缩短而引起的步速节律增快；(2)姿势不稳引起的前冲碎步[11]。以上两种步态均会显著增高跌倒风险，故需要定期评估并加以干预。

冻结步态的病理生理机制较为复杂，目前还不是十分清楚，现有的综述文章[12]提示可能和以下几点有关：(1)PD中的多巴胺相关损伤在感觉运动纹状体中最严重，导致抑制性GPi/SNr过度激活，进而向脑干和丘脑运动区发送强烈的GABA能投射，从而破坏步态的有效处理；(2)联合纹状体和额顶叶皮质在病程早期相对幸免，使PD患者可以通过目标导向行为(根据结果调整行为)调节步态。结果步态过程转变为非自动化过程，容易受到干扰，额外的任务会阵发性地破坏步态控制；(3)超直接通路可能是由于增加反应干扰，激活GPi/SNr，同时也干扰涉及自动步态调节的小脑处理；(4)跨竞争但互补的运动、认知和边缘皮质-基底节环路加工可能导致竞争输入之间的交互对话，并进一步耗竭多巴胺能的步态相关感觉运动纹状体，从而破坏步态；(5)黑质外病变影响步态的注意力代偿，导致左旋多巴抵抗的冻结发生，尤其是随着PD进展。

2.1 多巴胺能通路与PD步态障碍 大脑中主要的多巴胺能通路包括：(1)中脑皮质通路，由中脑被盖区投射到前额叶皮质；(2)中脑边缘系统通路，又称奖赏径路，连接中脑腹侧被盖区和前脑基底核内的纹状体，由中脑边缘系统投射到伏隔核；(3)黑质纹状体径路，由中脑黑质投射到纹状体；(4)结节漏斗径路，由下丘脑核(弓状核和室周核)投射到垂体[13]。与步态障碍关系较为密切的是黑质纹状体径路，黑质纹状体存在反馈环路，参与调控直接通路，而帕金森病是一种黑质纹状体去神经支配综合征，导致直接通路功能障碍，皮质活动下降，运动减少，肌张力增高。

PD患者基底节的多巴胺浓度降低导致了基底节的中枢整合能力下降，因而影响了上述功能，导致了早期的步态异常阶段，与此同时，多巴胺替代治疗在早期可以获得较为显著的疗效，也是因为多巴胺浓度降低，带来的代偿性多巴胺受体浓度增大，这个效果大概能持续3～5 y，也就是所谓的“蜜月期”；随着疾病的进展，多巴胺替代治疗的效果逐渐减弱，与多巴胺受体浓度下降以及其他因素有关[14]。

有关中脑边缘系统，最近的研究发现，焦虑抑郁等情绪问题可能也会影响到步态[15]。Nieuwboer等[16]提出边缘系统可能与冻结步态的发生有关。已经有研究发现，抑郁有时和PD患者的中轴症状有关[17]。另一项研究发现[18]，当暴露于产生虚拟现实环境的焦虑时，PD患者的冻结发作显著增多。与无焦虑的情况相比，焦虑时的步长变异性也更大。在Kincses等的一项研究中发现，在PD患者和健康受试者中进行目标导向的运动任务评估，指标主要为步速、步频、步长等，结果发现，抑郁组在双重任务中步幅和步频明显受影响[19]。

此外，影像学上的证据也支持边缘/基底节环路可能与冻结步态有关[20，21]。至于药物治疗方面，步态变异性增加和冻结步态通常在最开始对左旋多巴有效，左旋多巴能改善前进后退的步态变异性，但对于双支撑时间(双脚接触地面时间)无明显影响[22]，且随着时间推移，效果渐差[23]，甚至在一些患者中左旋多巴会诱导冻结的发生[24]。单胺氧化酶B(Monoamine oxidase B，MAO-B)抑制剂可以减少冻结的发生[25]，但是多巴胺受体激动剂似乎增加了冻结发生率[26]，金刚烷胺的数据不是很一致[27～29]，儿茶酚胺氧甲基转移酶(Catecholamine-O-methyltransferase，COMT)抑制剂则是改善左旋多巴的药物浓度波动，可能有效[30]。

由于多巴胺功能的减退，导致皮质-基底节-丘脑-皮质回路功能障碍，药物治疗在早期颇有成效，但是长久使用渐渐变得无效，甚至产生一些副作用，如运动障碍和精神症状[31]。而脑深部刺激术成为治疗药物难治性帕金森病的主要手段。丘脑底核脑深部电刺激术(Deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS)和苍白球内侧部脑深部电刺激术(Deep brain stimulation of globus pallidus interior，GPi-DBS)是目前针对帕金森病步态障碍较为常用的手术方式，但是仍不能很好的控制冻结步态[32，33]。STN-DBS能够影响帕金森步态障碍的某些方面，尤其是运动幅度，其效果(不重叠但相加)与左旋多巴相似。然而，在某些情况下，手术无法明确改善步态，或者在植入几年后，可能会逐渐恶化[34]。改善步态的机制可能与以下两点有关：调节参与运动准备和执行的皮质区域从而改善步态；调节苍白球-黑质向参与运动模式产生的脑干区域的投射，并且可能同时在多个(例如，皮质和脑干)水平发挥作用[35]。GPi-DBS与之类似，在机制方面仍未完全明确。

2.2 胆碱能通路与PD步态障碍 乙酰胆碱作为最早被发现的神经递质，最初主要被认为是阿尔茨海默症相关的主要递质，在AD的早期即出现了胆碱能神经元的变性，导致与认知相关的功能减退，进而出现痴呆等表现，并因此出现了胆碱酯酶抑制剂来改善认知，大量证据证明有一定的效果[36]。在PD中胆碱能神经元一样起到了很重要的作用，尤其是在步态和平衡控制上，对此已经有了较为详尽的综述[37]，该作者从药理学、影像学、电生理学三个方面综述了胆碱能在步态、平衡和跌倒中的作用，结论支持胆碱能功能对于步态方面有改善作用，这也与PD的变性过程相符，推测可能是因为早期PD主要是多巴胺能神经元变性，中晚期非多巴胺能神经元逐渐变性减退，使得早期的PD步态仅出现少许变异性增加，而中晚期则会步态严重受影响，出现慌张步态甚至冻结。

中枢神经系统的胆碱能投射主要如下：基底前脑胆碱能系统，包括内侧隔核、Broca斜角区、meynert基底核和无名质，主要投射至前额叶皮质、丘脑和纹状体；脑干胆碱能系统，包括脚桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)和外侧被盖核，投射到丘脑、脑干和小脑；胆碱能纹状体中间神经元，调节多巴胺能和谷氨酸能通路[37]。以下将就这三条通路进行阐述。

2.2.1 基底前脑系统 有研究发现，步长与步长变异性与胆碱能功能相关，步长被认为是依赖认知功能的步态特征[38]，当使用注意力线索补偿时，步长参数得到了明显的改善[39]。这表明了胆碱能所支配的认知功能对步态的直接作用，而另一项队列研究发现，在更晚期的PD患者中，似乎对于步态的介导并不完全通过认知功能，提示了步态功能相关的通路较为复杂[38]。认知功能主要与基底前脑胆碱能系统有关，较差的步态表现与新皮质胆碱水平相关，而与丘脑乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)无关，印证了高级水平步态障碍的机制[38，40]。

注意力受损作为认知缺陷的一种表现在步态障碍中也有较为重要的地位，Stuart等[41]通过检查扫视频率来探索注意力与步态障碍和视觉障碍的关系。由于扫视频率需要注意力的分配，通过监测扫视频率的改变可以间接得知注意力的改变，该研究通过PD患者和同年龄的对照组进行比较，发现真正影响步态的并不是视觉障碍而是注意力障碍。通过外部线索，PD患者可绕过运动控制区和基底节来完成行走任务，进行双任务行走时，步态参数同样也受到影响(步速减慢、步长较短、双支撑时间延长)。此外，2014年的一篇荟萃分析[42]提到了外部的感官线索(包含听觉、视觉、语言指令、组合线索等)对于PD步态有改善作用。适当的感觉线索的有利影响有两种解释，一种是由于多巴胺的耗竭导致的基底节感觉整合功能下降，这对步态和平衡至关重要，而感觉线索则强化了整合功能；另一种则是复杂或多任务执行时，外部线索可以将注意力集中于行走上，正如上文所述，注意力在步态视觉认知方面均有较为重要的作用。

2.2.2 脑干胆碱能系统 至于脑干胆碱能系统，一些证据表明，在PD患者中，PPN的胆碱能和非胆碱能神经元都会退变，但是胆碱能的退变更为显著[43，44]。而PPN在运动方面有以下功能：(1)PPN与GPi、黑质网状层和STN互相有联系，间接影响丘脑-皮质环路；(2)PPN下行投射到网状脊髓通路，影响中轴运动；(3)PPN胆碱能和谷氨酸能神经元投射到黑质致密部，外侧被盖核投射到腹侧被盖区，PPN-外侧被盖核复合体通过奖赏动机机制影响运动行为[45]。结合PD患者该处的退变情况，似乎给PD患者步态障碍的治疗带来的希望，但是结果不是十分令人满意，在动作迟缓、强直、震颤、多巴胺减药方面未获得公认获益的同时，对冻结步态的影响也差异较大[46]。也有一些报告称，对减少跌倒和改善姿势平衡障碍有一定帮助[47]。总之，PPN在PD步态障碍中应有一定的作用，但是目前的研究还不是很透彻，导致治疗应用上没有得到较好的收益，加上脑干处的手术有一定风险，该手术的实施需要进行充分的评估。

2.2.3 纹状体胆碱能中间神经元 纹状体胆碱能中间神经元与运动控制、奖赏依赖性和联想可塑性有关[48，49]，虽然其在控制纹状体输出方面的研究还不是很清楚，但是有研究推测其参与多巴胺终末激活γ-氨基丁酸释放从而抑制纹状体的输出[50]，这可能与步态异常有关。

综上所述，PD的步态早期表现为步态变异性增加，双手摆动减少等轻微表现，主要和多巴胺能神经元变性相关，主要是影响了壳核后部的纹状体感觉运动区的功能，导致的运动自动化不能，早期的注意力控制行为较好的代偿了该功能。中晚期的慌张步态、冻结步态则是在多巴胺能神经元严重变性的情况下，伴有非多巴胺能神经元的退行性病变，这些也解释了多巴胺替代治疗在早期有较为良好的表现，而在晚期则对于步态的治疗微乎其微，因为病理生理改变上影响步态的不再仅仅是多巴胺能还有胆碱能等，这为未来的步态治疗提供较为可行的治疗策略。