多系统萎缩患者的喘鸣

尹筠思， 徐 逸， 杨 诺综述， 丁 岩， 卫 华审校

多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种偶发的、成人发病的神经退行性疾病，伴有自主神经功能衰竭、小脑共济失调、帕金森综合征和锥体束损害[1]。异常的α-突触核蛋白在少突胶质细胞胞质中积累可能是MSA发生的原因。睡眠障碍是MSA是常见的症状，包括失眠、白天嗜睡、不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠呼吸障碍等。其中一种在MSA中特异性的睡眠呼吸障碍——喘鸣，可能与患者预期生存期减少有关[2]。国外的研究显示，在45位MSA患者中，62.2%的患者存在睡眠呼吸障碍，其中有38%的患者发生喘鸣[3]。

喘鸣和相关的喉部异常，可能成为诊断MSA的关键因素之一。与许多神经退行性疾病一样，MSA很难诊断，据报道其误诊率高达38%[4]。最近的一项试点研究带来了新方向，研究中受试的所有MSA患者均出现喉部异常，表现为不规则的杓状软骨运动和声带外展受限，3/8的患者表现为声带固定，1/8发生反常的声带运动。所有患者均表现为口咽吞咽困难，5/8有穿透或误吸事件。因此，特殊的声带运动可作为MSA的一种新的临床生物标志物[5]。还有研究者报道了4位患者在被诊断为MSA之前，表现出喘鸣或不同程度的喉部异常[4]。因此推测特殊的声带异常运动可以帮助识别MSA患者，并可能将其从特发性帕金森病中分离出来。这篇综述将聚焦于MSA中的喘鸣，揭示现有的喘鸣特点，发生机制和治疗方法等。

1 喘鸣的特点

喘鸣是一种由于喉狭窄而发出的、刺耳的高调吸气声，与打鼾相比喘鸣的音调更高，大约在260～330 Hz[6]，并且在解剖层面，一般打鼾是软腭造成的，但喘鸣的发生大多因为声带异常改变。但当患者呼吸较弱时，喘鸣和打鼾在音调上很难分辨，因此有时不易作出诊断[7]。

喘鸣在白天与夜间都可发生，最初发生在睡眠时，所以大多先被患者家属发现，前来就医[7]。喘鸣可能发生在吸气相或呼气相，也可能在双相同时存在，但通常情况下，多发生在吸气时[8]。在疾病的晚期，喘鸣较为明显[7]，但也可能出现在疾病的任何阶段[9]，有时会发生在疾病的早期[10]，睡眠中的喘鸣可能是某些MSA患者的主要表现，甚至是MSA患者的唯一表现[5]。

喘鸣是诊断多系统萎缩的红旗症[11]，为阳性时有很高的诊断价值[3，7]。可以利用喘鸣将MSA与其他帕金森综合征区分开，因为它几乎不会出现在其他帕金森综合征中，如帕金森病或进行性核上性麻痹[11]。因此明确喘鸣的定义和特点对临床医生来说是非常重要，并可能会在MSA患者的确诊中有所帮助。

2 流行病学

国外的研究显示，在MSA患者中，喘鸣的发生率约为13%～42%[7]。国内有研究显示MSA患者喘鸣发生率约为16%[12]。还有一项研究显示，以帕金森综合征为主MSA-P型中喘鸣发生率37%，以小脑共济失调为主MSA-C型中为22%[5]。国内外MSA患者的喘鸣发生率相似，并没有明显的人种间差别。

3 喉肌变化

喉肌的变化是喘鸣发生的原因。有研究发现，清醒时声带运动异常与喘鸣的严重程度相关。喘鸣患者在睡眠和清醒时都可以观察到反常的声带运动[13]。声门大小由外展和内收肌控制，环杓后肌(posterior cricoarytenoid muscle，PCA)是唯一的外展肌，可以开大声门裂、紧张声带；内收肌包括杓横肌，环杓侧肌，杓斜肌，甲杓肌(thyroarytenoid muscle，TA)可以缩小声门；环甲肌，甲杓肌是喉内肌控制声带，调节声音的音调。外展和内收肌由位于延髓的疑核分支运动神经元通过喉返神经控制。喘鸣主要是在吸气象时发生，外展肌运动减弱或内收肌运动增加都会导致喉部狭窄，造成喘鸣。

声带外展的减弱或者消失可归因于喉肌失神经或声带肌张力障碍[7]。如果吸气时PCA麻痹，狭窄部位空气流速增加，两侧壁内压力降低，导致狭窄的进一步加剧。Alfonsi发现，喘鸣的MSA患者，在喉镜和电生理检查中都表现出外展肌麻痹，与夜间睡眠多导图(polysomnography，PSG)的结果相对应[13]。但是关于PCA麻痹存在争议，研究人员记录了MSA患者睡眠期间PCA存在阶段性吸气相活动[14]，而且也有实验记录到了吸气间期时PCA电活动，虽然不等同于肌肉活动[14]。但这一矛盾对揭示具体机制很有价值，有待进一步研究。

TA为呼气肌，在呼气时激活，调节喉阻力。当吸气时，内收肌内收或内收能力明显大于外展肌时，也会产生喘鸣。Shiroh等[14]记录到了吸气时PCA和TA的都发生了电活动，说明内收肌运动增强和外展肌麻痹可能同时参与了喘鸣的形成。但Alfonsi的实验中[13]，白天记录到内收肌特殊电活动的患者中，只有部分在夜间PSG中记录到喘鸣。因此，内收肌的紧张性活动可能是一种机体自身的保护性活动，比如发生胃食管反流，或者吸入性吞咽困难时，这在MSA患者中都是很常见的症状。

同时，MSA患者也存在杓状肌的异常震颤运动，Ozawa和他的同事对28例MSA患者和14例健康对照组进行了纤维喉镜检查，发现64.3%的MSA患者存在杓状软骨不规则震颤运动[15]。这一点虽然和喘鸣没有必然联系，但是和声门狭窄有关，且增加了患者上呼吸道阻塞的风险。

4 神经病理学机制

呼吸功能异常和喘鸣是MSA的临床特征，但是喘鸣产生的确切机制尚不完全清楚，可能是由多因素造成的。

目前，部分研究者们更多的倾向于认为喘鸣的发生是由于延髓呼吸网络中重要部分神经元丢失导致。对于小鼠MSA模型的基础研究显示中缝5-羟色胺能免疫活性下降[16]。Coon的基于MSA患者的延髓病理研究发现，延髓腹外侧和延髓中缝均有明显的神经元丢失[17]。因此认为延髓中缝区5-羟色胺神经元的缺失可能导致呼吸功能障碍[18]。这种特殊的神经元丢失可能损伤人体对高碳酸血症的敏感性，并损害中枢对声门扩张肌的控制[19]，而增加喘鸣和猝死发生的风险。延髓5-羟色胺能神经元丢失，5-羟色胺能传递的不足[19]，被认为是MSA患者喘鸣和猝死的潜在原因[18]。同时Shiroh等认为MSA患者的TA肌肉的吸气性放电可能是由脑干中抑制性神经递质的功能障碍引起的[14]。延髓中缝区5-羟色胺神经元也驱动环杓后肌活动，更增加了喘鸣是由喉部外展肌无力造成的可能性。

呼吸的中枢控制有关的臂旁核也可能参与了喘鸣的形成。Benarroch研究发现[20]，有喘鸣的MSA患者相比无喘鸣患者，臂旁核神经元数目少，但是无统计学差异。但是吸气时，内收肌活动增强、声带的反常运动提示，包括臂旁核在内的脑干呼吸网络可能也参与了喘鸣的形成。

控制环杓后肌的疑核及其附近结构病变也可能与喘鸣有关。研究者对两例出现声门狭窄的MSA患者进行神经病理学研究，发现疑核均存在神经元丢失[7]。Benarroch对5例MSA、4例帕金森病和5例对照者尸检组织，发现三组间疑核背侧神经元数目无显著差异，在MSA组疑核腹外侧部的神经元丢失较多，因此发现喘鸣不能完全由疑核神经元缺失来解释[21]。

5 研究方法

基本的神经系统查体在诊断喘鸣上是不够的，需要跨学科使用多种科学工具进行诊断。喘鸣主要通过睡眠多导图(PSG)来检测和评估。在实验中一般采用喉镜或电生理检查(electromyogram，EMG)。喉镜一般是在患者清醒时实施，可以用来观察MSA患者是否存在声门狭窄。电生理检查通过表面电极，或针电极等，记录喉肌肌电图，来研究喉肌在呼吸时的放电情况，从而研究MSA喘鸣或者呼吸障碍可能的机制，判断是否存在失神经现象[13]。使用上述方法可能会对该疾病理生理学的确定有所帮助。比如电生理检查也许可以帮助患者选择最适宜的治疗策略，提升患者临床症状的日常管理情况。

6 喘鸣的危害

喘鸣是MSA中一种较为常见的症状，同时也是其中最严重的呼吸障碍，会导致患者死亡率增加并有更高的夜间猝死机率[22]。Giannini等研究发现[9]，有无喘鸣对MSA患者总体生存率没有影响，但与后期出现喘鸣的患者相比，早期发生喘鸣的患者预后差，说明喘鸣的早期存在是不利于患者生存的因素。并且发现喘鸣的治疗可以显著增加患者的生存期。Micheal等也发现，MSA患者是否发生喘鸣对患者生存时间没有显著影响，但通过Kaplan-Meier曲线显示，在疾病后期出现喘鸣的患者疾病进程明显快于没有喘鸣的患者，提示喘鸣可能会在疾病晚期增加患者的死亡率[23]。因此喘鸣的早诊断和早期治疗对多系统萎缩患者的生存有重要意义。Lalich的回顾性研究纳入了38个存在声带运动受损(VFMI)的MSA患者，其中发生喘鸣的患者的生存时间与总体无统计学差异，但发现单侧或双侧声带麻痹，降低了生存时间[10]，提示可能不是喘鸣的症状影响了预后，而是造成VFMI的原因影响了预后。因此研究喘鸣发生的机制，并且从根本上进行干预，可能延长患者生存时间。

关于我国多系统萎缩患者死亡原因的研究中发现，猝死是MSA患者第二大死亡原因，仅次于呼吸道感染，尤其是夜间喘鸣患者发生猝死的可能性高于无喘鸣患者[12]。指出喘鸣患者应该积极注意防治夜间猝死。

喘鸣时由于不同患者声门肌肉收缩的状态不同，发出的声音也不同。根据声震波形的不同，将声音分为Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅱ型分别对应声带发出的周期性和存在规律的声音，Ⅲ型对应着完全不规则或者混沌的声音。Koo等按照这个原则，通过多维声音程序，分析MSA患者发生喘鸣与打鼾时，声带发生的声音分别对应的声震波形。发现喘鸣可以分为节律性(对应声震Ⅰ型)和半节律性(对应声震Ⅱ型)两种类型，而打鼾从声震波形来看属于完全不规则型，对应声震Ⅲ型。Kaplan-Meier生存曲线显示，喘鸣为声震Ⅰ型的患者的预后明显差于声震Ⅱ型的患者[8]。不同声震波形的喘鸣产生存在结构和功能上的差异，因此进一步研究可能对研究MSA的喘鸣机制和治疗上有所帮助。

由此可以确定的是，虽然喘鸣会影响MSA患者的预后，但其中还存在复杂的关系，有待进一步的研究。

7 治 疗

由于目前没有能从根本上治疗MSA等神经变性病的方法，因此对症治疗就显得格外的重要。在喘鸣的治疗中，最主要且有效的方法是持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)或气管切开治疗[24]。

7.1 气管切开术 气管切开术常用于喘鸣患者伴有严重的气道阻塞时，Giannini等[9]的一项基于136例患者的研究表明，气管切开治疗可延长患者生存时间，而且气管切开往往比CPAP更能延长患者的预期寿命。但是实施应当谨慎，有研究报道，行气管切开术后，患者中枢性睡眠呼吸暂停加重[25]。可以通过夜间PSG进行评估和监控。

7.2 持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP) CPAP是一种非侵入性治疗，一般是MSA患者发生喘鸣时首选治疗方式。几项研究均表明，CPAP可以有效的治疗MSA患者的喘鸣。CPAP可减轻吸气流量限制，阻断甲杓肌的收缩。Shiroh观察到应用CPAP可抑制吸气性TA肌肉活动[14]，可能是因为CPAP降低了气管内负压。还有研究显示，CPAP在低固定压力下(4～8 cmH2O)足可以消除喘鸣[3]。Giannini的研究表明CPAP对改善患者生活质量，延长生存时间有帮助[9]。

7.3 肉毒素注射治疗 基于上述可能的喉肌变化，将肉毒杆菌毒素注射到喉内收肌被认为是治疗MSA喘鸣的一种方法，可以有效治疗局灶性肌张力亢进[4]。对患者进行该治疗后，喉部震颤和声带外展运动受限都有所改善。然而，注射肉毒素应该谨慎实施，因为声带麻痹仅仅是产生喘鸣的一种可能性。而且，如果注射的毒素渗入附近的结构，如喉外展肌，可能会引起气道阻塞等问题；同时对于吞咽困难的患者也应该慎用。

7.4 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI) 延髓5-羟色胺能神经元的丢失，被认为是MSA患者喘鸣和猝死的潜在原因。因此Ozawa等尝试使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进行治疗，发现3例声门狭窄患者中有2例有明显的改善，另一位患者所需维持声门开放的气道压力阈值有所降低[26]，提示SSRI可能是改善MSA患者声门狭窄的有效方法。然而，Elizabeth的研究显示，是否接受SSRI治疗，对MSA患者喘鸣的发生率和患者生存率无影响。而SSRI的使用与帕金森症和跌倒的发生率正相关[27]。但该研究是一项回顾性队列研究，将1998～2012年间在该中心所有使用过SSRI的MSA患者，不同使用时间，不同药物种类，不同剂量的患者都纳入研究，因此在定义使用SSRI治疗的标准上有一定局限性。在什么情况下使用SSRI，其效果如何仍需进一步试验进行证明。

7.5 声门成形术 除了上述方法外，还可以通过手术来扩大声门间隙。尤其患者意识清醒时，喘鸣发生，并且CPAP和气管切开术不能有效控制时，一些手术方案也是适宜可行的，一般是当患者声门几乎完全闭合时。但当患者正常吞咽过程受损时，应该避免改变声门的操作。原有手术方法是在疾病晚期采用永久的声带固定术，对患者的夜间喘鸣有所改善。Francesco等[6]用激光实施了杓状软骨部分切除术，不仅对杓状区域进行了良好的固定，将误吸的风险降至最低，同时，相比原有的手术方法[28]患者的声音质量得到了良好保证。寻找可行的手术方案可能对治疗发生喘鸣的MSA患者有一定程度的帮助。

8 总结与展望

喘鸣是MSA重要的症状之一。是一种有别于打鼾的，高调刺耳吸气音，由声带变化产生。在疾病早期，喘鸣的发生可能会缩短患者生存时间。喘鸣的喉肌的变化还有神经病理学机理是相对复杂的，有待进一步研究确认。明确喘鸣的特点，并且在喘鸣发生时作出准确的判断，可以帮助MSA的诊断，将其与其他帕金森综合征区分。同时喘鸣的早期诊断和早期有效治疗有助于延长MSA患者的生存时间。