丹红注射液联合依达拉奉注射液治疗进展性缺血性脑卒中的疗效观察Δ

赵永艳，高学清，胡熙耀，万 超

(十堰市太和医院/湖北医药学院附属医院中医科，湖北 十堰 442000)

我国脑卒中的发病率随人口老龄化程度加重而呈上升态势，如该病不及时治疗或治疗不当，随着病情进展及恶化，部分患者会演变为进展性缺血性脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS)[1]。流行病学及临床研究结果显示，PIS受多种危险因素影响，基础性疾病如糖尿病、冠心病和高血压病等均会加重病情，且患者短时间内神经系统症状(神经功能缺损)呈渐进性加重，是目前病死率和致残率极高的内科危急重症，且极难治愈，具有预后差、复发率高的特点，多数患者因病致残，生活质量降低，严重影响患者的生命健康[2]。目前，PIS的主要治疗手段为对症治疗，如抗凝、溶栓、抑制血小板聚集、改善微循环、治疗和控制基础性疾病及保护神经等，但部分患者仍然疗效不佳[3]。研究结果表明，依达拉奉可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应对脑细胞造成的损害、减轻脑缺血造成的脑组织损伤，从而延迟神经细胞凋亡，对溶栓后脑缺血再灌注损伤具有保护作用[4]。丹红注射液具有扩张血管、降压、降脂和促血管新生等作用，可降低血液黏度，抑制血小板聚集，提高超氧化物歧化酶活性，改善缺血性脑卒中血液流变学状态及神经功能缺损症状等[5]。本研究探讨了丹红注射液联合依达拉奉注射液治疗PIS的疗效，并分析联合用药对患者血液流变学、血脂代谢及神经功能恢复的影响机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性分析的方式，将2015年7月至2016年8月十堰市太和医院收治的63例PIS患者设为对照组，将2016年9月至2017年9月收治的64例PIS患者设为观察组。纳入标准：符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组2010制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]；均经脑CT/磁共振成像检查确诊为缺血性脑卒中；年龄48～91岁，入院时间6 h以内；患者均有随病情进展出现肢体偏瘫的临床体征。对照组患者中，男性37例，女性26例；平均年龄(65.41 ±7.12)岁；大脑中动脉闭塞37例，颈内动脉闭塞15例，基底动脉闭塞11例；平均美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分(3.71±0.54)分。观察组患者中，男性38例，女性26例；平均年龄(65.92±10.63)岁；大脑中动脉闭塞36例，颈内动脉闭塞16例，基底动脉闭塞12例；平均NIHSS评分(3.92±0.44)分。两组患者一般资料相似，具有可比性。患者家属签署知情同意书，接受相应的治疗方案。

1.2 方法

(1)两组患者根据具体病因及病情接受脑卒中单元个体化治疗。对症治疗：两组患者均接受心脏监测及吸氧，纠正高、低血糖；控制血压，针对感染给予抗菌药物治疗，控制发热患者体温，>38 ℃者给予药物退热治疗；重视患者脑卒中后液体、营养状况等的评估，给予补液和营养支持治疗。降血脂治疗：口服阿托伐他汀片。抗凝治疗：口服阿司匹林肠溶片。溶栓治疗：于发病后3 h内、3～4.5 h及6 h内给予尿激酶6万～150万U静脉滴注以改善患者脑血循环，1日1次，连续给药6 d或根据病情调整用药剂量或次数；静脉滴注奥拉西坦注射液1 g，1日1次，连续治疗2周。(2)观察组患者在上述治疗基础上加用丹红注射液(规格：10 ml)20 ml，加入5%葡萄糖注射液250 ml中稀释后缓慢静脉滴注，1日1次，连续治疗2周；依达拉奉注射液(规格：20 ml∶30 mg)20 ml，加入0.9%氯化钠注射液250 ml中，静脉滴注，1日1次，连续治疗2周。

1.3 观察指标

(1)采用TCD脑血流仪监测两组患者局部脑血流(RCBF)；血液流变学指标包括纤维蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和红细胞比容；血脂代谢指标包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用免疫吸附法检测可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平。(2)采用日常生活能力(activity of daily living，ADL)评分评价治疗2周和3个月随访时患者的日常生活能力，分值越高则日常生活能力越好；采用NIHSS评分评价治疗2周和3个月随访时患者神经功能缺损恢复情况，分值越低则神经功能恢复越好。

1.4 疗效评定标准

参照《卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准》[7]评定临床疗效。基本痊愈：NIHSS评分减少>90%～100%，病残程度为0级；显著进步：NIHSS评分减少>45%～90%，病残程度1—3级；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加<18%；恶化：NIHSS评分增加≥18%；死亡。总有效率=(基本痊愈病例数+显著进步病例数+进步病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗过程中RCBF变化比较

两组患者的RCBF均随治疗时间延长而逐渐升高；治疗1、2周，观察组患者的RCBF明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗过程中RCBF变化情况比较Tab 1 Comparison of RCBF between the two

注：与对照组比较，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.2 两组患者治疗前后血液流变学指标水平比较

治疗后，观察组患者的纤维蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和红细胞比容明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血液流变学指标水平比较Tab 2 Comparison of hemorheological indices between two groups

注：与对照组比较，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.3 两组患者治疗前后血脂代谢指标水平比较

治疗后，观察组患者的TG、TC及LDL-C水平明显低于对照组，而HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂代谢指标水平比较Tab 3 Comparison of blood-lipid metabolic indices between two groups before and after treatment mmol/L)

注：与对照组比较，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.4 两组患者治疗前后血清sICAM-1和VCAM-1水平比较

治疗后，观察组患者sICAM-1和VCAM-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清sICAM-1和VCAM-1水平比较Tab 4 Comparison of serum sICAM-1 and VCAM-1 levels between two groups before and after treatment pg/ml)

注：与对照组比较，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.5 两组患者不同时间ADL评分和NIHSS评分比较

治疗2周和随访3个月时，观察组患者ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不同时间ADL评分和NIHSS评分比较分)Tab 5 Comparison of ADL and NIHSS scores between two groups at different times

注：与对照组比较，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.6 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 讨论

PIS病因及病机复杂，患者神经功能障碍呈阶梯性加重[8]。因患者血液循环异常，导致脑组织缺血缺氧，溶栓治疗虽可产生积极的治疗效果，但因PIS溶栓时间窗狭窄，部分患者不能及时溶栓治疗，因此仅有少数患者获得理想的疗效。研究结果表明，PIS患者在溶栓治疗的过程中，因缺血脑组织再通产生大量的羟基基团和氧等自由基并发生脂质过氧化反应，这种缺血再灌注产生的脂质过氧化反应可直接损伤血管内皮和脑细胞[9]。因此，在治疗PIS时，抗自由基、抑制脂质过氧化反应具有重要意义。

依达拉奉为自由基清除剂，可通过血-脑脊液屏障，对羟基基团和氧等自由基有清除作用，这对改善缺血再灌注产生的脂质过氧化反应所致血管内皮损伤、抑制局部脑血管水肿及炎症反应、保护神经元并促进患者神经功能恢复具有重要意义[10]。丹红注射液中的丹参具有活血通络、活血化瘀的功效；红花可散肿润燥、散瘀止痛；两者合用，可起到活血通络、调节气血和化瘀除痹的作用[11]。有研究结果表明，丹红注射液中的主要成分红花黄色素可减少炎症细胞聚集，抑制缺血性脑卒中后的炎症反应，减轻脑损伤[12]；丹参酮具有扩张血管、抑制血小板聚集、抗凝、溶解纤维蛋白和改善血液流变学等作用，可显著改善脑卒中后脑组织缺血缺氧现象，对脑卒中后神经元具有保护作用。

在PIS的病理进程中，高脂血症是脑梗死的重要易患因素，血脂水平升高可使血液聚集和黏附功能增强，这不但会增加动脉管腔狭窄、闭塞及血栓形成的风险，引起血管内皮损伤，还可能加重动脉粥样硬化，并促成高血压的形成[13]。高血压及动脉粥样硬化又会加重供应大脑的动脉管腔狭窄，此时如有粥样硬化斑块脱落并阻塞大脑动脉，会致使大脑持续性供血不足，而颅内低灌注压造成缺血半暗带区持续低灌注并最终导致脑组织缺血性坏死，神经元大量凋亡而出现神经功能缺损症状[14]。另外，侧支循环障碍、血栓进展也是PIS事件发生的重要始动因素，造成这一后果的主要原因与患者血液黏稠度增加，即血液流变学改变相关[15]。针对脑卒中后炎症反应已达成共识，可以认为，炎症反应程度与脑卒中的严重程度及预后密切相关。在脑卒中的炎症反应中，sICAM-1和VCAM-1起着重要作用，二者可黏附中性粒细胞，使中性粒细胞活化释放蛋白水解酶及花生四烯酸，从而造成血管内皮损伤；其释放的血栓素还可收缩小动脉，改变血流动力学状态，并诱导中性粒细胞聚集，使其滚动、黏附于缺血区而放大炎症反应效应[16]。因此，sICAM-1和VCAM-1水平在一定程度上也反映了脑卒中的发生、发展及严重程度。

治疗1、2周，观察组患者的RCBF明显高于对照组；治疗后，观察组患者的纤维蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和红细胞比容明显低于对照组；治疗后，观察组患者的TC、TG及LDL-C水平明显低于对照组，而HDL-C水平明显高于对照组；治疗后，观察组患者的sICAM-1和VCAM-1水平明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。提示联合用药在增加脑血流、降脂及改善血液流变学方面的效果优于对照组，说明丹红注射液发挥了其扩张血管、降脂、抗凝、抑制血小板聚集及降低血液黏稠度的作用，并对血液动力学产生了积极的影响。治疗2周和随访3个月时，观察组患者ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明联合用药发挥了药物协同作用，丹红注射液可改变血液动力学并抑制炎症级联反应造成的脑卒中后脑损伤，而联合依达拉奉可减轻溶栓治疗后脑组织缺血再灌注损伤，通过清除自由基、抑制脂质过氧化反应而发挥保护神经元的作用。上述2药联合应用明显提高了临床疗效，在阻止病情进展、促进神经功能的恢复方面发挥了积极作用。

综上所述，丹红注射液联合依达拉奉注射液治疗PIS的疗效显著，有利于降低患者血液黏性和血脂水平，增加RCBF，改善微循环，并促进神经功能恢复。