顺铂化疗对恶性肿瘤患者血清镁水平的影响Δ

段 玲，解亚军，朱佳丽，刘 晞，赵 达，侯小明#

(1.兰州大学第一医院肿瘤内科，甘肃 兰州 730000； 2.庆阳市第二人民医院呼吸内科，甘肃 庆阳 745000； 3.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000)

顺铂为广谱抗肿瘤化疗药，对多种恶性肿瘤均有较高的疗效，具有给药方便、价格低廉等优点，在临床上应用极为广泛[1]。据统计，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案约占所有化疗方案的70%～80%。顺铂的主要不良反应之一为电解质紊乱，其中，低镁血症与顺铂的关系越来越引起临床的关注[2-3]。本研究探讨了顺铂化疗对恶性肿瘤患者血清镁水平的影响，以期更好地预防和治疗顺铂化疗后导致的电解质紊乱，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2008—2018年于兰州大学第一医院肿瘤内科住院治疗、经病理检查确诊的322例恶性肿瘤患者，均接受以顺铂为主要化疗药物治疗，分为研究组(发生低镁血症组，68例)、对照组(未发生低镁血症组，254例)。探讨年龄、体质量指数(BMI)、性别、恶性肿瘤类型、化疗周期数、化疗方案、顺铂剂量及其他电解质紊乱(如低钠血症、低钾血症及低钙血症)等影响因素对低镁血症发生的相关性。

1.2 标本采集及处理

分别提取两组患者化疗前后生化指标中血清镁离子、钾离子、钙离子及钠离子浓度的测定数值。

1.3 判定标准

以常见不良反应事件评价标准4.03版(CTCAE 4.03)[4]为判定标准。(1)低镁血症：1级，血清镁离子浓度为0.5 mmol/L～<正常值下限；2级，血清镁离子浓度为0.4～<0.5 mmol/L；3级，血清镁离子浓度为0.3～<0.4 mmol/L；4级，血清镁离子浓度<0.3 mmol/L，危及生命。(2)低钾血症：1级，血清钾离子浓度为3.0 mmol/L～<正常值下限；2级，血清钾离子浓度为3.0 mmol/L～<正常值下限，有症状，有干预指征；3级，血清钾离子浓度为2.5～<3.0 mmol/L，需要住院治疗；4级，血清钾离子浓度<2.5 mmol/L，危及生命。(3)低钙血症：1级，血清钙离子浓度为1.0 mmol/L～<正常值下限；2级，血清钙离子浓度为0.9～<1.0 mmol/L；3级，血清钙离子浓度为0.8～<0.9 mmol/L；4级，血清钙离子浓度<0.8 mmol/L；5级，死亡。(4)低钠血症：1级，血清钠离子浓度为130 mmol/L～<正常值下限；2级，无；3级，血清钠离子浓度为120～<130 mmol/L；4级，血清钠离子浓度<120 mmol/L，危及生命。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者基线资料与低镁血症发生的相关性

两组患者性别、年龄及BMI等基线资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，提示性别、年龄及BMI与低镁血症的发生无相关性，见表1。

表1 患者基线资料与低镁血症发生的相关性Tab 1 Correlation between baseline data of patients and occurrence of hypomagnesemia

2.2 恶性肿瘤类型与低镁血症发生的相关性

两组中各类型恶性肿瘤患者所占比例的差异无统计学意义(P>0.05)，提示恶性肿瘤类型与低镁血症的发生无相关性，见表2。

表2 恶性肿瘤类型与低镁血症发生的相关性[例(%)]Tab 2 Correlation between type of malignant tumor and occurrence of hypomagnesemia[cases(%)]

2.3 化疗周期数、顺铂累积剂量与低镁血症发生的相关性

两组中不同化疗周期数恶性肿瘤患者所占比例的差异有统计学意义(P<0.05)，提示化疗周期数与低镁血症的发生存在相关性，见表3。对照组患者顺铂累积剂量为(470.63±243.401) mg，研究组患者为(534.41±290.832) mg，两组的差异无统计学意义(P=0.067)，提示顺铂累积剂量对低镁血症的发生无相关性。

表3 化疗周期数与低镁血症发生的相关性[例(%)]Tab 3 Correlation between chemotherapy cycles and occurrence of hypomagnesemia[cases(%)]

2.4 化疗方案与低镁血症发生的相关性

两组不同化疗方案恶性肿瘤患者所占比例的差异有统计学意义(P<0.05)，提示化疗方案与低镁血症的发生存在相关性，见表4。

表4 化疗方案与低镁血症发生的相关性[例(%)]Tab 4 Correlation between chemotherapy regimen and occurrence of hypomagnesemia[cases(%)]

2.5 其他电解质紊乱与低镁血症发生的相关性

两组中有低钠血症、低钾血症和低钙血症患者所占比例以及无低钠血症、低钾血症和低钙血症患者所占比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示低钾血症、低钠血症及低钙血症与低镁血症的发生无相关性，见表5。

表5 其他电解质紊乱与低镁血症发生的相关性[例(%)]Tab 5 Correlation between incidence of other electrolyte disorders and occurrence of hypomagnesemia[cases(%)]

3 讨论

镁是细胞内含量仅次于钠、钾和钙的第4位阳离子，是机体代谢酶的重要辅酶之一，参与ATP等细胞能量代谢、肌肉组织钠钾泵和钙通道活性调节、mRNA翻译和DNA复制转录以及维持膜结构稳定等，对维持机体的正常代谢活动具有重要意义[5]。

文献报道，接受顺铂化疗的患者中，低镁血症的发生率为40%～90%，且在停止治疗后可持续约6年[6]。本研究结果显示，顺铂导致低镁血症的发生与化疗周期数以及选择的化疗方案有相关性。后续希望利用Logistic回归方法，进一步建立回归模型，分析顺铂导致低镁血症的影响因素。文献报道，镁离子浓度显著影响其他电解质如钠、钙和磷酸盐的血清水平[7]。低镁血症可直接或间接地干扰、吸收和(或)促进钙、钾和磷酸盐的排泄，进一步加重电解质紊乱。本研究中未能发现类似相关性，希望后续扩大样本量，分析各电解质紊乱之间的相互关系。

顺铂化疗致低镁血症的发生机制尚不明确。目前的研究结果表明，可能机制有：(1)肾脏损害。与主要与血浆蛋白结合的奥沙利铂或卡铂不同，顺铂在很大程度上不与血浆蛋白结合[8]；而是通过肾小球的自由滤过，经瞬时受体电位M6阳离子通道(transient receptor potential melastatin 6，TRPM6)激发以主动跨膜的方式重吸收[9]。因此，顺铂损伤肾小管的同时会影响镁的重吸收，导致肾脏的镁耗竭和低镁血症。(2)胃肠道丢失。顺铂属高致吐性化疗药，输注顺铂化疗的患者通常有呕吐、腹泻及厌食等胃肠道反应，导致镁丢失[10]。(3)药物相互作用。一些药物如袢和噻嗪类利尿剂[11-12]，庆大霉素、妥布霉素及阿米卡星等氨基糖苷类抗菌药物[13]，糖皮质激素[14]，β2受体激动剂[15]以及质子泵抑制剂[16-17]等，均可通过不同途径影响镁的吸收与排泄，导致血镁水平降低。值得注意的是，由于双膦酸盐与镁阳离子的结合，使用双膦酸盐可能发生低镁血症[18]。而抗表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗可通过抑制镁通道TRPM6，干扰肠道和肾小管中镁的吸收[19]。

大多数低镁血症患者无症状，部分患者早期可出现厌食、恶心、呕吐、疲乏及肌无力等表现，容易与化疗药不良反应混淆[20]。镁严重缺乏时，可有癫痫样发作[21]。另外，低镁血症时还可引起心律失常[20]。但在临床工作中，对于顺铂化疗后导致的电解质紊乱，临床医师往往忽视了低镁血症的发生[10]。

作为当今恶性肿瘤化疗基石的铂类抗肿瘤药，除常见的骨髓抑制毒性、胃肠道反应外，更应该关注其引起的特定的电解质紊乱，特别是低镁血症。考虑到低镁血症的心脏和肾脏风险，接受顺铂治疗的患者应在化疗后常规检测血镁水平，特别是对于化疗后出现手足抽搐而血钙水平正常，或出现低钙血症、低钾血症而常规治疗不能纠正者，应考虑低镁血症的发生，及时诊断，并给予相应治疗。

鉴于恶性肿瘤治疗的目标为最大限度地控制肿瘤，同时尽量减轻全身毒性反应，减少住院治疗频次及时间，改善患者体验，因此，对于输注顺铂治疗的患者，除应预防低钾血症给予常规补钾外，建议预防性给予补镁治疗，以保证化疗的顺利进行，最终提高患者的生活质量。