儿童膀胱输尿管反流行超声尿路造影病例系列报告

张致庆 沈 茜 何丽莉 孙颖华 徐 虹

膀胱输尿管反流(VUR)是一种最常见的先天性尿路畸形，尿液从膀胱异常反流至输尿管、乃至肾盂肾盏，发病率为1%～2%[1]，在发热性尿路感染患者中则可达30%[2, 3]。异常的尿液反流可导致反复尿路感染，严重者可形成肾疤痕。反流即使在没有尿路感染的情况下，亦可导致肾内高压，促进肾疤痕的形成，影响肾功能，5%～10%的患儿因反流性肾病发展为尿毒症[4]。目前诊断VUR的影像学方法主要包括排泄性逆行尿路造影(MCU)和超声尿路造影(CeVUS)[5]。尽管MCU作为诊断VUR的金标准，但是由于其放射性，尤其对性腺的放射性暴露[6]，限制了其在临床的应用，从而错失了早期诊断和治疗的时机。借助更高分辨率的超声仪，CeVUS已作为实用、安全、无辐射和更灵敏的造影方法，在国外已得到广泛的应用[5, 7, 8]。本研究回顾性分析行CeVUS检查的VUR高风险患儿的临床资料，探讨CeVUS在VUR诊断和随访中的可行性及应用价值。

1 方法

1.1 研究对象的纳入和排除标准 2018年9月27日至2019年5月10日在复旦大学附属儿科医院(我院)就诊，符合CeVUS检查指征的患儿。排除B超或其他影像学检查提示有双侧输尿管扩张或(和)积水，且不能除外存在后尿道瓣膜的男性患儿。

1.2 CeVUS检查

1.2.1 检查指征 满足以下任一项者行CeVUS检查[5]：①VUR随访患儿；②存在泌尿系统发育畸形者(如肾发育不良、孤立肾、异位肾)；③泌尿道感染[3]：a.年龄≤2岁：首次发热性尿路感染，完善泌尿系统超声及肾静态显像，以评估肾脏大小、实质回声结构及有无肾盏或输尿管扩张，记录肾盂输尿管单位(PUU)(1个PUU包含1个肾盂和1根独立开口于膀胱的输尿管)；若泌尿系统超声或肾静态显像检查结果异常(如肾积水、肾疤痕、急性肾盂肾炎等)，或临床表现不典型(指伴有尿量减少、腹部肿块、血肌酐增高、败血症、敏感抗菌药物治疗48 h临床症状、尿检指标等无明显好转及非大肠埃希菌感染者)，或≥2次尿路感染，在感染控制后行CeVUS检查。b.年龄>2岁：首次发热性尿路感染，一般患儿完善泌尿系超声即可。若超声异常、临床表现不典型或≥2次尿路感染，按≤2岁者完善相关影像学检查。

1.2.2 检查前准备 ①尿路感染已控制：检查当日或前1日尿常规WBC正常:；②足量抗生素治疗：检查当日和检查前后1日，共3 d口服或静脉使用抗生素；③检查前已完善泌尿系统B超。

1.2.3 检查方法 采用具有造影功能的飞利浦EPIQ5，配备1～5 MHz、中心频率3.2 MHz的凸阵探头。检查当日采用6F或8F无菌操作下留置导尿管，连接集尿袋，引流出膀胱内原有尿液。患儿无需镇静，呈仰卧位。夹闭导尿管，经导尿管向膀胱内推注约膀胱预计容量1/3的生理盐水[膀胱容量=(年龄/岁+2)×30][9]及六氟化硫微泡造影剂混悬液1 mL，继而连接事先温热的生理盐水，依靠重力(悬挂高度约高出床面1米)完成膀胱充盈，直至患儿有排尿迫切感或出现首个轻微输液反压迹象。在膀胱充盈期间行泌尿系统超声成像，持续交替扫查双侧肾盂肾盏、输尿管及膀胱，记录显影情况并存储图像，观察膀胱充盈期的反流情况，随后拔除导尿管，嘱患儿排尿(年幼儿可使其哭泣)观察排尿相时的反流情况。检查完成后嘱多饮水，注意尿道口清洁。观察相关不良反应(腹痛、发热、继发感染等)。检查次日随访尿常规。

1.3 VUR分级标准[10, 11]Ⅰ级：微泡仅在输尿管里；Ⅱ级：微泡到达肾盂，但无明显肾盂扩张；Ⅲ级：微泡到达肾盂，且有明显肾盂扩张，伴轻度肾盏扩张；Ⅳ级：微泡到达肾盂，有明显肾盂和肾盏扩张；Ⅴ级：微泡到达肾盂，有明显肾盂和肾盏扩张，伴肾盏轮廓消失、可见扩张扭曲的输尿管。当反流介于两个分级之间时，判断为分级高者。Ⅰ～Ⅱ级为低级别反流，Ⅲ～Ⅴ级为中高级别反流。

1.4 随访转归判断 对于既往已行MCU检查的VUR随访患儿，以CeVUS的反流级别较前次MCU结果相差<1个分级判定为相仿；若单侧反流级别加重≥1个分级或另一侧有新出现的反流判定为恶化；若单侧反流级别好转≥1个分级且无新发反流判定为好转。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间50例患儿行CeVUS检查，男21例(42.0%，孤立肾2例)，女29例(孤立肾1例)，中位年龄25.0(2.3～99.0)个月。24例(47个PUUs)既往行MCU，26例(50个PUUs)为初次行反流检查。

2.2 VUR初次检查CeVUS的结果 初次行反流检查者26例，男8例(15个PUUs)，女18例(35个PUUs)，中位年龄12.4(2.5～74.0)个月。26例患儿中，阴性11例(42.3%)，阳性15例(57.7%)，其中低级别6例，中、高级别9例。26例患儿共50个PUUs，29个(58.0%)无反流，7个(14.0%)低级别反流，14个(28.0%)存在中、高级别反流。8例男性患儿左侧VUR 3例，阳性率37.6%(3/8)；18例女性患儿VUR检出情况，左侧3例，右侧3例，双侧6例，阳性率66.7%(12/18)。男女性VUR检出率差异无统计学意义(P=0.2)。

2.3 CeVUS在反流随访中的结果 表1显示，24例(47个PUUs)既往行MCU，男13例(25个PUUs)，女11例(22个PUUs)。中位年龄29.5(2.3～99.0)个月。47个PUUs中，MCU结果阴性15个(31.9%)，低级别反流10个(21.3%)，中、高级别反流22个(46.8%)。随访行CeVUS检查，仍有24/47个(51.1%)PUUs存在反流，低级别反流6个(12.8%)，中、高级别反流18个(38.3%)。

表1 MCU和随访CeVUS中的反流情况[PUU个数，n(%)]

MCUCeVUS阴性15(31.9)23(48.9)Ⅰ级4(8.5)3(6.4)Ⅱ级6(12.8)3(6.4)Ⅲ级12(25.5)2(4.3)Ⅳ级9(19.1)15(31.9)Ⅴ级1(2.1)1(2.1)

24例行MCU和CeVUS检查患儿结果比较，好转8例(33.3%)，相仿9例(37.5%)，恶化7例(29.2%)。反流好转患儿CeVUS与MCU检查间隔时间明显长于随访恶化或相仿患儿的随访时间(19.1月vs12.2月，z=-2.33，P=0.02)。CeVUS随访结果阴性者平均随访间隔也明显长于CeVUS随访结果阳性者(18.7月vs14.2月，z=-2.27，P=0.02)。在两项造影检查的间隔期内，24例患儿均口服预防性剂量抗生素。3例行膀胱输尿管再植术，其中2例CeVUS随访好转，1例为相仿(该患儿为双侧Ⅳ级反流，预防性抗生素使用后无突破性尿路感染)。

2.4 合并肾脏/肾外畸形患儿的CeVUS结果分析 在接受CeVUS的患儿中，14例已通过前期B超等检查发现存在除VUR以外的泌尿系发育畸形或有肾外表现，其中肾发育不良5例，孤立肾2例，孤立肾伴耳畸形、耳畸形、重复肾、重复肾伴先天性心脏病、先天性髋关节脱位、马蹄肾各1例，马蹄肾合并左肾小、房间隔缺损、精神发育迟缓1例。9例合并肾脏/肾外畸形患儿在完善CeVUS检查前已行MCU检查提示存在VUR，其MCU均提示高级别反流，CeVUS检查5例结果较MCU相仿，4例好转(2例阴性，2例低级别反流)，这4例患儿平素均预防性口服抗生素治疗，均未行手术干预，其中3例无突破性尿感发作，1例2岁患儿于21个月前MCU提示双侧反流Ⅳ级，本次行CeVUS检查提示阴性，但因其仍有尿路感染发作，故继续予预防性抗生素治疗，CeVUS检查后随访半年无尿路感染发作；余5例均为初次接受CeVUS检查，其中3例监测到高级别反流(分别为左Ⅳ右Ⅲ、双Ⅳ和右Ⅲ反流)，1例低级别反流(右Ⅰ反流)，1例阴性。

2.5 安全性 50例患儿行CeVUS检查后均观察24 h，无皮疹、恶心、呕吐、腹痛、头晕和头痛等造影剂相关的不良反应。

3 讨论

近数十年来，MCU被认为是诊断VUR的金标准，然而由于其放射性给孩子和家属带来潜在的危害，且对于VUR患儿来说，在治疗过程中，VUR有可能会出现自然缓解或加重[12]，因此需要定期复查，明确反流的级别，以便及时决定是否需要内外科干预。在这过程中，患儿不可避免地需要多次接受辐射暴露，家长亦在检查过程中暴露于电离辐射下。此外，由于VUR是一种间歇性的现象，而MCU出于减少辐射的考虑采用间歇透视的方法，因此可能造成漏诊，且肠道的充气亦可能降低MCU的敏感性。而接受MCU检查的患儿通常会由于自主或不自主的运动，不能很好地配合检查，延长了暴露时间，增加了辐射剂量。此外，MCU的造影剂含碘，对于碘过敏的患儿需慎用[11]。因此，临床上寻找一种实用、安全、无辐射和更灵敏的造影方法对确诊VUR十分重要。

CeVUS作为一种无辐射的检查手段，在欧洲已被广泛使用于临床诊断和随访VUR[5]，其原理是通过利用含气体微泡的造影剂增加超声反射信号，使得超声显像获得增强，从而被超声探头捕获而显影来进行反流的探测。2007年，欧洲泌尿生殖放射学会和欧洲儿科放射学联合发文首次将CeVUS纳入泌尿系统的影像学检查指南中[5, 13]，认为其可应用于随访VUR患儿、泌尿道感染的女童以及筛查有家族性膀胱输尿管反流史、胎儿肾积水表现的患儿[14]。2012年，CeVUS的适用范围又扩展至泌尿道感染的男孩[5]。本研究中男女性VUR的检出率差异无统计学意义，说明对CeVUS适应证患儿来说，性别不是影响VUR检出率的影响因素。Wong等[15]对31例患者(62个PUUs)进行了CeVUS和MCU自身对照，85.5%(53/62)的PUUs在两种方法中结果一致，表明CeVUS对VUR的检测及级别的判定具有良好的可靠性。Kjucevsek等[16]通过MCU和CeVUS两种方法对42个PUUs进行了反流检测，发现26(62%)个PUUs仅通过CeVUS检测出，而无仅通过MCU检测出的PUUs，CeVUS的漏检率<12%，MCU漏诊的反流以高级别为主，CeVUS漏诊以低级别为主。MCU低估或漏诊反流的原因可能与VUR的间歇性、较短的透视时间、造影剂在扩张的泌尿系统中被稀释有关。与MCU相比，CeVUS可进行长时间的观察，以便更精确地诊断VUR。另一方面，CeVUS对低级别反流的检出率较低的原因，可能在于膀胱内造影所产生的声影对膀胱后区及非扩张输尿管的可视化困难。多个国家以MCU为VUR诊断的金标准，CeVUS敏感度80%～100%，特异度77%～97%[17]。因此，CeVUS被认为是一种可靠、灵敏、安全和无辐射的儿童输尿管反流检查方法。

基于既往对MCU和CeVUS的诊断准确性研究，本研究未对行CeVUS的患儿常规行同期MCU检查。在本研究中，低级别PUU反流12.8%，阴性48.9%，提示CeVUS仍可对低级别反流进行探查，但需要有经验的医师持续地观察。本研究中由于探测仪器的限制，未能显示尿道。因此，建议对CeVUS阴性的患儿，密切观察临床症状，如仍有临床症状，建议随访MCU除外低级别反流和后尿道病变。本研究中初次行CeVUS的患儿中，57.7%存在反流，其中66.7% PUUs为中、高级别反流。我院肾内科对2000年1月至2011年12月因发热尿路感染就诊的523例行MCU检查的患儿临床资料进行回顾性分析[18]，发现原发性VUR占34%，其中中、高级别VUR占84.8%，同期国外研究报道[19]中高级别VUR在42.7%～50%。本文VUR总检出率较我中心既往MCU研究稍高，也明显高于国外对中、高级别VUR的研究报道，但是对于中高级别反流的检出率低于我中心既往MCU研究，可能与纳入的研究对象不仅包括发热性尿路感染患儿，还包括泌尿系统发育畸形患儿有关，提示CeVUS对检出VUR有一定的敏感性，但对高级别反流的甄别仍需进一步研究。本文亦发现合并肾脏/肾外畸形者VUR的发生率较高，需进一步扩大样本量进行验证。

在VUR随访的24例患儿中，1例8岁女孩，2016年外院MCU阴性，因仍有反复尿路感染入我院行CeVUS，结果仍为阴性。病程中完善B超提示双肾盂轻度增宽，膀胱内壁毛糙增厚，输尿管未见明显扩张，肾静态显像检查提示急性肾盂肾炎，左肾53%，右肾47%。因患儿每周有1～2次尿床，日间尿急迫，完善尿流动力检查提示膀胱出口处梗阻不除外，1年后随访提示逼尿肌括约肌不协调。该患儿尿路感染考虑因逼尿肌不协调致局部清洁不佳所致反复感染。余23例中5例随访CeVUS阴性，包括1例病初MCU检测双侧Ⅳ级、2例Ⅱ～Ⅲ级，2例Ⅰ～Ⅱ级的患儿。有文献报道[12]，有40%重度反流的患儿在接受保守治疗后随访1～2年内反流可缓解，甚至完全消失。本研究中随访CeVUS阴性的患儿其间隔时间均>1年，明显长于CeVUS随访阳性患儿的时间，差异有统计学意义(P<0.05)；随访反流好转患儿的CeVUS与MCU的间隔时间明显长于随访恶化或相仿患儿的随访时间(19.1月vs12.2月，P=0.02)。提示在VUR随访中，可采用CeVUS进行复查，并可适当延长随访反流检查的时间间隔。

Papadopoulou等[20]对1 010例行六氟化硫CeVUS患儿进行了造影剂安全性的前瞻性研究，无严重不良事件发生。本研究中亦未发现造影剂相关的不良事件。