多中心多学科团队疑难病例讨论(第9例)

2019-12-31帅兰军

中国循证儿科杂志 2019年5期

关键词：皮疹酸性粒细胞

时间地点2019年8月16日,中南大学湘雅二医院

病例来源中南大学湘雅二医院(我院)儿科

讨论目的可能的诊断以及进一步的检查和治疗

1 报告病史(我院儿科帅兰军医生)

患儿，男，5岁(2013年7月出生)。

主诉：牙齿脱落、皮疹1年余，咳喘20余天。

1.1第1次就诊(我院皮肤科，2017-11-23至12-2)患儿2017年10月初开始无明显诱因出现牙床肿痛、咬合困难，影响进食，当地医院诊断为“牙周炎”，予以头孢他啶抗感染治疗4 d，后出现面部、躯干、四肢散在红斑丘疹伴瘙痒，右颊部及眼睑周围明显，伴糜烂，出现脓性分泌物，部分脓痂、结痂，继而出现牙齿脱落及睫毛脱落，1个月脱落7颗牙齿。于我院皮肤科、眼科门诊就诊，予以氯雷他定及左西替利嗪抗过敏，外用新霉素氧化锌糊剂、樟脑水杨酸擦剂、卤米松软膏，地塞米松滴眼液、妥布霉素滴眼液、梭甲基纤维素钠滴眼液等处理，患儿全身皮疹较前稍减退，但瘙痒仍剧烈，右颊部及眼周红斑逐渐扩大，糜烂加重，伴较多脓性分泌物，且出现发热，最高体温38.2℃，无咳嗽、流涕等不适。遂以“朗格汉组织细胞增多症(LCH)？”收住我院皮肤科。

入院查体：体温38.2℃，脉搏130·min-1，呼吸22·min-1，体重16 kg，发育正常，营养良好，全身浅表淋巴结未触及肿大，右颊部可见大片红斑糜烂(图1A)，突出于体表，伴较多脓性分泌物，眼睑四周红肿(图1B)，伴较多脓性分泌物，压痛，双眼睑轻度水肿，眼球活动受限，无外突，结合膜充血、水肿，巩膜无黄染，角膜透明，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，躯干、四肢可见弥漫性粟粒大小斑丘疹(图1C)，少量渗出，伴部分脓疱、脓痂及结痂，牙齿脱落(图1D)，心、肺、腹和神经系统未见明显异常。

既往史：婴幼儿期去农村后，出现全身皮疹伴瘙痒，为粟粒样丘疹，未予特殊处理自行消退。4岁前体健，不易感冒。否认食物、药物过敏史。无湿疹史。

个人史：第4胎第3产，出生体重3 kg，生后混合喂养(母乳+牛奶)，按时添加辅食，生长发育与同龄儿相似。

家族史：父母体健，非近亲结婚，有2个姐姐，体健，否认家族中类似病史及特殊疾病史。

辅助检查：血常规见表1。肝肾功能、电解质：总蛋白63.9 g·L-1，白蛋白30.9 g·L-1，余正常；呼吸道病原学：柯萨奇病毒IgM+，风疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒和EB病毒抗体均阴性；微量元素：钙62.71 mg·L-1，铁373.63 mg·L-1，余正常；25羟维生素D 72.6 nmol·L-1；尿、粪常规、凝血功能、梅毒、HIV、肝炎全套、ANA、ENA、ANCA、血管炎三项、创面细菌培养、骨髓穿刺涂片及培养均未见异常。

图1患儿面部、腹部和口腔查体所见

X线胸片、心电图和腹部B超未见异常。牙槽骨X线片示骨质破坏明显。

表1 第一次住院血常规

注 WBC：×109·L-1，N：%，E：×109·L-1，Hb：g·L-1，PLT：×109·L-1，ESR：mm·h-1，CRP：mg·L-1，PCT：ng·mL-1

免疫球蛋白及补体IgE 722.1 ng·mL-1，C31.54 g·L-1，余正常；流式细胞术检测：成熟淋巴细胞比例不高，T细胞及NK细胞CD57表达缺失，未见明显异常细胞。异常表型髓系原始细胞占有核细胞0.06%。粒细胞占有核细胞41.36%，成熟阶段为主。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞分别占有核细胞18.24%和1.71%。

皮肤活检，角化不全，脓痂形成，表皮增生伴广泛海绵水肿，局部细胞内水肿，毛囊内及周围大量嗜酸性粒细胞伴中性粒细胞、淋巴细胞混合浸润，并累及间质，嗜酸性脓肿形成，毛囊被炎细胞破坏，可见多核细胞。特殊染色：PAS查真菌和六胺银染色查真菌均阴性，甲苯胺蓝染色见间质内散在肥大细胞。免疫组化：CD207和TdT均-、CD1a个别细胞+、P40上皮+、MPO+、S100散在+、CD18+++、CK5/6上皮+++、P53(5%+)、Ki-67(30%+)。病理科意见：嗜酸性脓疱性毛囊炎可能性大。

智因东方全外显子基因检测未见与疾病相关性较高的变异。

治疗：抗生素(美洛西林/舒巴坦)、抗组胺药物、激素(地塞米松5 mg·d-1)、局部外用药物和对症支持治疗。1周后皮疹好转，牙痛基本消失，以LCH？诊断出院，出院后予甲泼尼龙每天1次16 mg。

出院半个月(2017-12-20)后，面部皮疹复发，牙齿继续脱落(图2A和B)。

图2患儿面部皮疹及口腔查体所见

1.2第2次就诊(中国医学科学院皮肤病医院门诊，2017-12-28)考虑诊断嗜酸性粒细胞增多症(未予检查)，建议继续每天1次甲泼尼龙16 mg。

1.3第3次就诊(北京大学第一医院、北京友谊医院热带病研究所、301医院等门诊，2018-1-15)考虑诊断嗜酸性粒细胞增多症。查嗜酸性粒细胞18.2%，排除了寄生虫感染。2018年2月开始环孢素，早50 mg，晚25 mg；泼尼松每天1次20 mg。

1.4第4次就诊(湖南省儿童医院，2018-2月初)因发热、咳嗽，考虑流感，对症治疗后好转出院。出院后继续上述治疗。2018-2-28仅剩最后4颗牙，面部出现环形红斑(图3A)，头皮毛发及眉毛脱落，头皮出现红色丘疹及红斑(图3B)。

1.5第5次就诊(我院皮肤科门诊，2018-3-5)头皮活检表皮大致正常，真皮和皮下脂肪组织见大量中性粒细胞，混有淋巴细胞、组织细胞浸润，微小脓肿形成，炎症累及并破坏毛囊。特殊染色：PAS查真菌和六胺银染色查真菌均阴性。免疫组化：CK5/6、EMA和P40上皮++，CD15++，CD30、CD68、CD1a、CD207和S100均-，CD3、CD5、CD4、CD8、CD20和PAX-5均+，Ki-67(25%+)。皮肤慢性化脓性炎：嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎可能性大，免疫学表型及特殊染色提示无恶性淋巴造血组织肿瘤和真菌感染证据。面部活检：表皮浅表糜烂，真皮灶性水肿，以毛囊为中心的中性粒细胞浸润，深达脂肪组织。下颌牙龈活检：上皮增生，皮突细长下延，真皮内血管周围见淋巴细胞、组织细胞浸润。

图3患儿面部和头部查体所见

血常规、淋巴细胞亚群、ANA及ENA均未见异常；免疫球蛋白IgE 2 831 ng·mL-1，余正常。

2018年3月初环孢素每次25 mg bid、每日1次泼尼松15 mg。2018年3月20日患儿全身皮疹较前明显好转。2018年4月环孢素每次25 mg bid，泼尼松每次5 mg bid。

1.6第6次就诊(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科，2018-8)血常规：WBC 12.2×109·L-1，N 0.64，中性粒细胞计数7.82×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数0.36×109·L-1，PLT 323×109·L-1；血细胞形态学：中性杆状核粒细胞4(0～4)%，中性分叶核粒细胞46(50～70)%，淋巴细胞38(25～40)%，单核细胞5(2～8)%，嗜酸性粒细胞4(0～7)%，嗜碱性粒细胞1(0～1)%，中幼粒细胞1%，晚幼粒细胞1%，100个WBC中有核红细胞0个；CRP 5.0 mg·L-1；ESR 13 mm·h-1。肝肾功能、血脂正常；总25羟维生素D 31.4 ng·mL-1。牛奶重度过敏。

IgG亚类4项均未见异常；总免疫球蛋白E 533.0(0～60)KU·L-1；TB细胞亚群8项：B 20.4%，NK-，T 67.6%，结果分析(参考范围为成人标准)：B细胞计数升高，NK细胞计数正常，CD4+T细胞计数正常，CD8+T细胞计数正常，CD4+T/CD8+T比值正常。

血总皮质醇1.23(4.0～22.3)μg·dL-1；促肾上腺皮质激素(8∶00 AM)10.3(0～46)pg·mL-1；生长激素2.5(<2.0)ng·mL-1；胰岛素样生长因子1∶248(50～286)ng·mL-1；甲状旁腺素37.3(12.0～68.0)pg·mL-1；游离三碘甲状腺原氨酸3.84 pg·mL-1，游离甲状腺素1.52 ng·dL-1，促甲状腺素0.725 uIU·mL-1，甲状腺球蛋白抗体11.00 Iu·mL-1，甲状腺过氧化物酶抗体12.66 Iu·mL-1。

胸部高分辨CT未见异常；腹部增强CT肝右叶占位，考虑血管瘤，肝顶部异常强化；头颅MR：双侧乳突炎，副鼻窦炎，余未见异常；电子鼻咽喉气管镜：双下甲肥厚，双声带肥厚明显，声门裂轻度狭窄。

诊断嗜酸性粒细胞增多症？

治疗：每日1次泼尼松10 mg，环孢素每次25 mg bid。

1.7第7次就诊(入住我院儿科，2019-1)主诉：咳嗽、喘息20余天。

血常规：WBC 20.6×109·L-1，N 0.94，中性粒细胞计数19.3×109·L-1，淋巴细胞计数0.9×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数0.02×109·L-1，Hb 125 g·L-1，PLT 507×109·L-1；ESR 25 mm·h-1；CRP、降钙素原正常；呼吸道病毒、支原体及衣原体抗体均阴性；免疫+补体：IgE 2 016 ng·mL-1，余正常；中性粒呼吸爆发试验无明显异常。

治疗：头孢地嗪、替考拉宁抗感染，甲强龙及硫酸镁、雾化平喘，湿敷等治疗15 d好转出院。出院后每天1次口服泼尼松10 mg，环孢素每次25 mg bid。

1.8第8次就诊(入住我院儿科，2019-2)主诉：因咳嗽、喘息2 d。

血常规：WBC 12.4×109·L-1，Hb 131 g·L-1，PLT 533×109·L-1，中性粒细胞计数11.6×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数0×109·L-1，淋巴细胞计数0.56×109·L-1；超敏CRP 8.00 mg·L-1；降钙素原0.108 ng·mL-1；凝血功能、血生化基本正常。

治疗：头孢他啶、甲强龙抗炎治疗3 d好转出院。

出院后每天1次口服泼尼松10 mg；环孢素早50 mg、晚25 mg。后约每20天减1粒环孢素或泼尼松，环孢素减量过程中无皮疹加重，泼尼松减量过程中可见皮疹稍加重，自行加用口服中药治疗。2019年5月减至泼尼松每天1次5 mg，环孢素每天1次25 mg。

1.9第9次就诊(入住湖南省儿童医院，2019-6-13-6.25)主诉：间断发热、咳嗽11 d。

入院查体：体温36.5℃，脉搏110·min-1，呼吸52·min-1，体重13.5 kg，发育正常，营养不良，右面颊部及眼睑部可见约6 cm×6 cm大小黑色结痂，左侧面颊部可见约3 cm×4 cm大小黑色结痂，伴少量渗液及明显瘙痒，全身皮肤多处色素脱失。颈部可扪及数个绿豆至鸽子蛋大小淋巴结，质软，无压痛，呼吸急促，双肺呼吸音粗，可闻及粗中湿啰音及哮鸣音，心率110·min-1，心律齐，心音有力，腹部凹陷，肝脾未触及，神经系统查体阴性。

血常规：WBC 17.3×109·L-1，N 0.76，淋巴细胞0.1，Hb 113 g·L-1，PLT 634×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数正常；CRP 9.43～51.16 mg·L-1，PCT 0.09～0.37 ng·mL-1，ESR 59～120 mm·h-1，G试验：156.2 pg·mL-1，GM试验：0.185；呼吸道病毒、支原体及衣原体抗体、结核斑点试验均阴性；肝肾功能、心肌酶、淀粉酶、肌红蛋白、凝血常规未见异常。痰培养：正常咽喉菌生长；血培养：无细菌生长。呼出气NO试验23 bbp。

心电图窦性心动过速(哭吵)；胸部CT，双肺内支气管广泛扩张伴感染，双侧肺气肿；腹部+肠道彩超，肝内光点增粗，回声不均匀，腹腔胀气；电子纤维喉镜，喉咽部改变：真菌感染？声带改变：肥厚？声带炎？

治疗：先后予以头孢噻肟(6-13～19)、亚胺培南(6-19～25)抗感染，甲强龙、雾化等治疗12 d无发热、咳喘较前稍好转出院。2019-6-20自行停用环孢素及泼尼松。

出院诊断：重症肺炎，呼吸功能不全，支气管扩张，重度营养不良，真菌感染？

1.10第10次就诊(入住我院儿科，2019-6-27)主诉：牙齿脱落、皮疹1年余，咳喘20余天。

入院查体：体温 36.8℃，脉搏108·min-1，呼吸26·min-1，体重 13 kg，身高110 cm。发育正常，体型消瘦，神志清楚，精神一般，右侧面颊部及眼睑部可见大小6 cm×6 cm黑色厚痂，部分痂皮脱落(图4A)，左侧面颊部可见大小3 cm×4 cm黑色厚痂，颈部可扪及数个绿豆大小淋巴结，质软，活动度可，无触痛。头发稀疏(图4B)。唇无紫绀，口腔粘膜无出血点，咽部稍充血，扁桃体Ⅰ°肿大，无脓性分泌物，现有牙齿10颗。双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。心率108·min-1，律齐，未闻及病理性杂音。腹部凹陷，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋缘下未触及，肠鸣音正常。神经系统查体未见异常。

图4患儿面部和头部查体所见

血常规：WBC 17.2×109·L-1，Hb 113 g·L-1，PLT 335×109·L-1，N 0.84，中性粒细胞计数14.4×109·L-1，淋巴细胞计数1.4×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数0.7×109·L-1；PCT 0.305 ng·mL-1，ESR 32 mm·h-1，CRP 30.4 mg·L-1，G试验25.7 pg·mL-1，GM试验0.66；肝肾功能、心肌酶、血脂、电解质：白蛋白29.6 g·L-1，余正常；凝血酶原时间17 s，活化部分凝血活酶时间69 s，凝血酶原时间百分活性度42.3%，余正常。

免疫+补体：免疫球蛋白IgG 17.4 g·L-1，补体C3 0.56 g·L-1，免疫球蛋白IgE 1 012 ng·mL-1，余正常；淋巴细胞亚群：T淋巴细胞0.78，T淋巴细胞绝对计数1 153个·μL-1，CD4+T淋巴细胞0.33，CD4+T淋巴细胞绝对计数451个·μL-1，CD8+T淋巴细胞0.4，CD8+T淋巴细胞绝对计数536个·μL-1，B淋巴细胞0.12，B淋巴细胞绝对计数191个·μL-1，NK细胞0.08，NK细胞绝对计数128个·μL-1，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值0.84。

肺部及喉部CT平扫+增强：双肺支气管扩张，双肺弥漫性病变(图5A)；纵隔增大淋巴结，炎性增生？(图5B)双侧杓状会厌壁、声带增厚(图5C)；颈部淋巴结稍大；双侧上颌窦炎、双侧中耳乳突炎。

图5患儿胸部及喉部CT

治疗：头孢曲松、替考拉宁、伏立康唑抗感染，泼尼松每天15 mg，他克莫司0.5 mg，Q 12 h治疗19 d，患儿皮疹较前明显好转，大部分皮疹结痂脱落(图6)。

复查CRP、ESR、PCT、GM试验、凝血功能基本正常；他克莫司血药浓度29.4 ng·mL-1；血常规：WBC 13.99×109·L-1，Hb 119 g·L-1，PLT 548×109·L-1，中性粒细胞计数10.17×109·L-1，N 0.73，淋巴细胞计数2.85×109·L-1，嗜酸性粒细胞计数0.24×109·L-1。

出院诊断：嗜酸性粒细胞增多症？支气管扩张并感染，重度营养不良。

出院后泼尼松每天15 mg，他克莫司0.25 mg，Q 12 h。

图6患儿面部查体所见

1.11范松青主任医师(病理科)患儿多次不同部位皮损活检均有嗜酸性粒细胞、多核巨细胞或组织细胞、淋巴细胞浸润，部分有嗜酸性脓肿形成，毛囊破坏，免疫组化偶见CD1a个别细胞+、S100散在+。考虑嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎可能性大，免疫学表型及特殊染色无恶性淋巴造血组织肿瘤和真菌感染依据。

1.12张桂英主任医师(皮肤科)①LCH组织诊断是金标准，患儿临床表现虽高度怀疑LCH，但病理活检不支持；②嗜酸性毛囊炎表现为嗜酸性粒细胞浸润，并形成小脓肿，一般不破坏毛囊，没有其他系统的表现。患儿有毛囊破坏，同时合并其他系统损害，嗜酸性毛囊炎诊断不成立；③HIES：患儿乳牙早脱，与该病不符合。综合患儿的临床表现及实验室检查，目前没有LCH、淋巴瘤、感染、免疫缺陷及自身免疫性疾病(AID)的证据。

1.13文川副主任医师(儿科)患儿反复皮疹，多次肺部感染，嗜酸性粒细胞增高，多次皮肤活检提示嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎可能，糖皮质激素、环孢素、他克莫司治疗有一定效果。考虑的主要诊断如下：①LCH：患儿外周血嗜酸细胞增多；IgE高；皮损LCs少且个别表达CD1a、S100；治疗后皮损反复，肺损伤进展；②高IgE综合征(HIES)，患儿NIH评分35分左右，环孢素、他克莫司治疗有一定效果。建议重新分析原WES基因数据或针对HIES行对应panel检测；行骨髓检测，包括血细胞形态，免疫分型，细胞遗传和分子生物学分析；行支气管镜肺活检找LCs，同时对肺部病变进行治疗；再行皮肤、淋巴结活检等除外淋巴瘤等恶性疾病。

2 病例讨论

2.1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科风湿免疫专业王琳①HIES：患儿有皮疹；嗜酸性细胞增多；高IgE；面容人中略长、眼距略宽、下唇略饱满；上呼吸道感染；肺部感染、支气管扩张；NIH评分>30分，以上均支持HIES。但患儿乳牙脱落，恒牙长出，与HIES表现不符。②HIES样疾病：如DOCK8、PGM3、TYK2、CARD11、ERBB2IP和IL-6信号转导因子缺陷，需行基因检测或者功能试验才能确诊。③AID：患儿自幼起病，表现为皮疹、高IgE、嗜酸性粒细胞增高及黏膜感染；但患儿4岁之前体健，无反复严重感染史；激素及免疫抑制剂治疗有效不支持该诊断。④Ⅰ型干扰素病：患儿有皮肤、黏膜病变，炎症指标升高及免疫抑制剂治疗有效；但起病时未检测炎症因子及干扰素水平，神经系统表现不明显，WES检查不支持该诊断。⑤嗜酸性肉芽肿性多血管炎：患儿有皮疹，上、下呼吸道有受累；激素及免疫抑制剂治疗有效；下颌牙龈活检真皮内血管周围见淋巴细胞、组织细胞浸润，支持该诊断；但患儿肾脏无受累，ANCA-，其他部位病理活检无小血管浸润性病变及肉芽肿。⑥LCH：患儿有皮肤、牙槽骨破坏；起病时皮肤活检CD1a个别细胞+，S100散在+；有肺部病变；激素治疗有效，应考虑该诊断；但淋巴结、肝脾、其余骨骼无受累；其余部位病理活检不支持；肺部病变为非典型LCH肺部浸润表现。

重新分析了患儿WES结果，测序数据质量不佳，未找到明确基因。但FCGR3A外显子4-5上提示重复，与免疫缺陷20型相关，患儿的临床表型不符。重复的真实性待用其他手段如qPCR、MLPA或CNV检测验证。

建议重新采样送检WES，检测炎症因子及干扰素水平，完善肺活检，头颅CT平扫，再次评估肝内占位性质，继续免疫抑制治疗，随访观察病情变化。

2.2上海交通大学附属上海儿童医学中心儿科梁斐患儿病情反复迁延，多器官组织病理炎症反应，EOS增高，ESR增快，免疫抑制剂治疗有效，考虑免疫相关性疾病。结合患儿临床表现及实验室检查，NIH评分48分，考虑HIES。HIES多为STAT3异常。应与AID、HIES样疾病、特应性皮炎、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、严重的联合免疫缺陷鉴别。

2.3中山大学广州妇女儿童医学中心感染专业李旭芳根据患儿病情及实验室检查结果，与感染、过敏及变态反应引起的嗜酸性粒细胞增多可能性很大，而肿瘤、风湿病、血液病等依据不足。非寄生虫感染性疾病(急慢性细菌、病毒、真菌感染)常可引起嗜酸粒细胞增高，在恢复期大多恢复正常。结核病、猩红热等传染病亦可见嗜酸粒细胞增多。患儿未行ASO及链球菌培养的相关检测，早期进行了抗感染治疗，不除外有感染的可能。患儿婴幼儿期去农村后可出现全身皮疹伴瘙痒，家长诉有牛奶蛋白过敏，多次IgE明显升高，应警惕变态反应性疾病。患儿第10次入院CT提示双肺弥漫性间质性改变，伴纤维化、继发支气管扩张；但无动态肺部影像学资料，目前肺部CT提示处于病情发展的中后期(与病程演变不符)。

长期随访观察病情变化。免疫抑制剂的使用要注意疗程、剂量、减少感染机会；同时探索在控制症状的同时更好的改善生活质量。

2.4浙江大学附属儿童医院血液专业张晶樱病史中有嗜酸性粒细胞增多特征，但不支持遗传性嗜酸性粒细胞增多，也不支持反应性(过敏性疾病、药物及感染等)嗜酸性粒细胞增多。继发性嗜酸性粒细胞增多需要注意Churg-Strauss综合征及HIES。还要排查PID。需要寻找是否存在肿瘤性细胞分子遗传学异常。病史中牙齿脱落特征，家族性周期性中性白细胞减少症、Down综合征、白细胞黏附缺陷综合征、掌跖角化牙周破坏综合征、Chediak-Higashi syndrome和组织细胞增多综合征都可出现牙齿脱落，但患儿总体的临床表现及实验室检查不支持以上诊断。病理改变特征，不支持急性发热性嗜中性白细胞皮肤病，坏疽性脓皮病。

2.5华中科技大学同济医学院附属同济医院血液专业王松咪①HIES常伴严重细菌或病毒感染，包括反复发作的脓肿、肺炎和骨骼发育异常等免疫系统外表现，并有伴发恶性肿瘤的可能。部分AR-HIES患儿可尝试异基因造血干细胞移植术。②Erdheim-Chester病(ECD)：是一种可以侵犯多脏器系统的组织细胞增生性疾病，可表现为骨痛、尿崩症、突眼、肺部累及等，临床上与LCH相似；ECD的特征性病变为黄色肉芽肿性改变，组织形态学主要为泡沫样组织细胞弥漫浸润，电镜下不能找到Birbeck小粒，免疫组化显示组织细胞标志物表达阳性，包括CD68、溶菌酶、α-抗胰蛋白酶，但树突状细胞标志物如CD1a表达阴性，S-100蛋白表达弱阳性或阴性；多有BRAFV600基因阳性。建议继续激素、细胞毒药物/免疫调节剂、靶向药物等治疗；完善全身骨显像及BRAF V600E检查，必要时行骨活检明确病变性质。

2.6四川大学华西第二医院肾脏专业黎书①患儿多次病原微生物检查无阳性发现，激素、免疫抑制剂治疗后无感染播散且有效，不支持诊断感染性疾病。②ESR、CRP增高，后期病程有发热，激素、环孢霉素/他克莫司治疗有效，但未发现有诊断意义的AID和自身炎症性疾病标志，也不支持。③患儿有皮疹，后期肺部表现为支气管扩张，肺气肿，嗜酸性脓疱性毛囊炎，符合HIES，但患儿有牙齿脱落、牙槽骨质破坏、脱发，整个病程无细菌感染证据，尤其皮肤和肺部无金黄色葡萄球菌感染，也无真菌感染尤其曲霉菌感染证据；WES未发现HIES相关基因缺陷。④以口腔病变首发，病程中合并肺部病变、淋巴结病变、骨骼病变、肝脏病变，病理活检仍有某些特点符合LCH；但患儿皮疹不典型，有斑秃样脱发，2次活检未检测到LCH特征性病变;要确诊或排除LCH，需要再行病理活检。目前活检诊断存在困难：皮肤病变经过长达1年7个月的激素+环孢霉素/他克莫司治疗明显好转，获取新鲜皮损标本困难；牙龈、下颌骨质病灶是否还存在，行F18-FDG-PET-CT可协助确定病灶位置；淋巴结病变经过长期激素治疗，目前浅表淋巴结很小，CT提示右纵膈淋巴结，但该处活检有风险，且不能确定就是病变部位；肺部病变为目前主要病变部位，必要时可考虑肺组织活检。建议完善F18-FDG-PET-CT协助确定病灶位置及BRAF基因V600E检测协助诊断。⑤患儿2次活检均提示嗜酸性粒细胞脓疱性毛囊炎(EPF)，EPF中原发性皮肤淋巴瘤种类繁多，但报道最多的与EPF相关的是MF/Sézary综合征。MF在儿童很少见，而且不少儿童病例表现为皮肤色素脱失斑；Sezary综合征多发生在成人，尤其老年患者，在儿童极为罕见；MF/Sezary综合征或其他T细胞淋巴瘤目前均无病理学证据。

2.7复旦大学附属儿科医院呼吸专业陈艳患儿外周血EOS>10%，有哮喘样病变，皮疹、鼻窦病变、肺部病变，激素治疗部分有效，病理活检也有嗜酸性粒细胞浸润；但患儿牙齿脱落和牙槽骨破坏，不符合嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)表现，进一步可完善肺泡灌洗液中EOS比例和肺活检；建议激素+免疫抑制剂(环磷酰胺)或IgE单抗治疗。②患儿皮疹，牙槽骨病变、牙齿脱落、肺部病变、激素治疗有效；但病理结果不支持LCH；建议行骨质破坏处活检、全身骨-Xray、全身骨扫描。③患儿EOS和血清IgE升高，皮疹，鼻炎和喘息；但患儿生后无明显反复感染症状，牙齿脱落，激素及免疫抑制剂治疗后无特殊病原菌感染，不支持HIES；建议再行WES检测，预防和控制感染，明确诊断后可考虑造血干细胞移植。

2.8南京医科大学附属儿童医院呼吸专业包玉玲①患儿有反复牙齿脱落，反复面部皮疹，毛发脱落，反复咳嗽、喘息，牙槽骨骨质破坏明显，支气管扩张、蜂窝肺，病理检查CD1a个别细胞+，S100散在+，大量嗜酸细胞、淋巴细胞、多核巨细胞增生浸润，均支持LCH诊断；但患儿第2次病理检查CD1a、S100、CD207、CD68和LCA均阴性。建议复查皮肤活检，行肺活检；复查骨髓细胞形态学(骨髓增殖性疾病相关融合基因)；排除其他部位的骨质破坏。②HIES：患儿有顽固性湿疹、伴脓性分泌物，反复皮肤以及肺部感染；IgE高，嗜酸细胞高，支气管扩张、蜂窝肺；但患儿无特殊面容、有牙齿脱落；无骨折，无肺脓肿、肺大疱；未发现皮肤真菌、金黄色葡萄球菌感染。建议进一步基因检查。③EGPA：患儿有以面部为主的斑丘疹，反复喘息；IgE高，嗜酸细胞高，支气管扩张、蜂窝肺，鼻窦炎；病理发现嗜酸性粒细胞细胞浸润(病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内嗜酸细胞浸润)；但EGPA以反复喘息首发，该患儿牙齿以及皮肤表现为主，无心脏、肾脏、胃肠道受累的临床表现。建议进一步完善支气管镜检查：肺泡灌洗液嗜酸细胞分类、肺活检；ANCA检查；必要时完善胃肠镜及心脏彩超。

3 自由讨论发言

3.1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液肿瘤专业肖娟教授患儿血清IgE增高，合并反复感染，主要考虑先天性或获得性IgE增高。先天性IgE增高考虑HIES，但患儿基因检查暂不支持该诊断，需要再行WES分析；完善IgE免疫电泳，如IgE多克隆增殖则符合HIES。获得性IgE增高主要考虑血管炎，患儿激素及免疫抑制剂治疗有效果，应考虑该诊断的可能；通过活检积极寻找LCH证据。

3.2南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤专业方拥军教授患儿反复皮疹、感染、嗜酸性粒细胞增多和IgE增高。应考虑嗜酸性粒细胞克隆性增生性淋巴瘤的可能，建议完善TCR重排排查肿瘤性疾病；LCH一般没有嗜酸性粒细胞增多，且患儿活检结果不支持，可以排除；HIES可能性也比较大。

3.3上海交通大学附属上海儿童医学中心曹清教授WES检测结果受多方面的影响。比如拷贝数变异，基因大片段的缺失、测序深度、广度问题，基因分析解读问题。患儿原有基因检测数据质量不高，建议再做WES，并行功能检测及细胞因子检测来协助诊断。

3.4复旦大学附属儿科医院风湿专业孙利主任医师患儿反复咳喘，嗜酸性粒细胞增多，IgE增高，活检有嗜酸性粒细胞浸润，肺部影像学改变，激素及免疫抑制剂有效，应高度怀疑EGPA。建议再行基因检查，排除HIES的可能。

3.5四川大学华西二院血液肿瘤专业李强教授诊断应重点考虑LCH,患儿以牙齿脱落，牙槽骨破坏起病，随后出现皮肤、淋巴结、肝脏和肺部等组织器官的累及，符合LCH的表现；病理活检虽不是LCH的典型改变，但患儿起病时活检有CD1a个别细胞+、S100散在+的表达，此外病初外周血淋巴细胞亚群检测发现异常表型髓系原始细胞，都提示LCH的可能。建议再活检寻找LCH的证据，复查牙槽骨的X线，完善F18-FDG-PET-CT。