他汀类药物对奥氮平治疗精神分裂症患者所致血脂异常的影响

韩翠兰 陈寿 林龚坚

[摘要] 目的 探討他汀类药物对奥氮平治疗精神分裂症患者所致血脂异常的疗效及安全性。 方法 以两精神专科医院门诊及住院单用奥氮平治疗、符合《国际疾病与健康问题统计与分类-第10版》（International statistical classification of diseases and related health problems-10th revision，ICD-10）诊断标准的精神分裂症患者120例为研究对象。在奥氮平治疗前（基线时）、第4周末、第12周末分别测定患者总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）浓度。治疗第4周末将其中符合奥氮平所致血脂异常患者72例，按奇偶数抽签法随机分成两组，各36例。研究组给予他汀类药物治疗血脂异常，对照组不用他汀类药物治疗。基线时及治疗第4周、第12周末对所有患者用阳性阴性症状量表（Positive and negative symptom scalez，PANSS）、不良反应症状量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）分别评定疗效及安全性。并比较他汀类药物治疗血脂（TC、LDL-C）异常的疗效与奥氮平治疗精神症状的疗效（PANSS减分率）的相关性。 结果 PANSS评分：12周末研究组低于对照组（P<0.05）;研究组、对照组12周末均低于4周末、低于基线时（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）。TESS评分：4周末两组无差异;研究组12周末低于4周末;对照组12周末高于4周末;12周末研究组低于对照组（P<0.05）。TC、LDL-C浓度：基线时、4周末两组无差异;12周末研究组均低于对照组;研究组12周末低于4周末，4周末高于基线时，12周末低于基线时（F=16.65，P<0.05）;对照组12周末高于4周末，4周末高于基线时，12周末高于基线时（F=24.42，P<0.05）。PANSS、TESS评分与TC、LDL-C浓度均呈正相关（P<0.05）。结论 他汀类药物治疗奥氮平所致血脂异常安全有效，并与奥氮平治疗精神分裂症的疗效密切相关。

[关键词] 奥氮平;精神分裂症;他汀类药物;血脂异常

[中图分类号] R598.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0005-05

Effect of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine

HAN Cuilan1   CHEN Shoulin1   GONG Jian1   WU Xiangping1   BIAN Guolin1   QIN Wengang1   TAN Songtao2

CAO Jianwei2   HUANG Jinhuan2   SONG Laiyun2

1.Department of Psychiatry，Ningbo Kangning Hospital，Ningbo   315201，China; 2.Jiangmen Third Peoples Hospital in Guangdong Province，Jiangmen   529000，China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine. Methods 120 patients with schizophrenia were included in the study，who were given olanzapine alone in the outpatient and inpatient departments of the two psychiatric hospitals and who were in accordance with the diagnosis standard of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10th Revision（ICD-10）. The concentrations of total cholesterol（TC） and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C） were determined before olanzapine treatment（at baseline），at the end of week 4，and at the end of week 12. At the end of week 4，72 patients who were in accordance with the dyslipidemia induced by olanzapine were randomly divided into two groups according to the odd and even drawing method，with 36 cases in each group. The study group was given statins in the treatment of dyslipidemia，and the control group was not given statins. All patients were evaluated for efficacy and safety at baseline and at the end of week 4 and week 12 of treatment with positive and negative symptom scales（PANSS） and treatment emergent symptom scale（TESS） respectively. The correlation between the efficacy of statins in the treatment of abnormal blood lipids（TC，LDL-C） and the efficacy of olanzapine in the treatment of psychiatric symptoms （PANSS reduction rate） was compared. Results PANSS score：The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）; the study group and the control group at the end of week 12 were lower than the end of week 4 and at baseline（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）. TESS score：there was no difference between the two groups at the end of week 4; the study group at the end of week 12 was lower than the end of week 4; the control group at the end of week 12 was higher than the end of week 4; The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）. TC， LDL-C concentrations：There was no difference between the two groups at baseline and at the end of week 4; the study group was lower than the control group at the end of week 12;in the study group， the end of week 12 was lower than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline，and the end of week 12 was lower than the baseline（F=16.65，P<0.05）; in the control group，the end of week 12 was higher than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline， and the end of week 12 was higher than the baseline（F=24.42，P<0.05）. PANSS and TESS scores were positively correlated with TC and LDL-C concentrations（P<0.05）. Conclusion Statins are safe and effective in the treatment of dyslipidemia induced by olanzapine， and are closely related to the efficacy of olanzapine in the treatment of schizophrenia.

[Key words] Olanzapine; Schizophrenia; Statins; Blood lipids

奥氮平治疗精神分裂症有良好的疗效及安全性[1]，但近年渐渐发现奧氮平可能引起包括血糖升高、血脂异常、泌乳素升高等内分泌代谢障碍[2-4]，很大程度上影响了奥氮平的临床应用。虽然高血糖、高泌乳素血症[4-6]已经引起精神科临床医生的高度重视，并达成共识，且已有相应成熟的处理措施，然而，血脂异常通常因缺乏临床症状，体检或因心脑血管疾病就诊时才被发现;故血脂异常很难引起精神科医生的注意，甚至基层精神科医院没有测血脂的相应检查项目。血脂异常属于代谢性疾病，容易引起肥胖、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病，严重影响患者的心身健康[5-6]，如何处理血脂异常对奥氮平的临床应用至关重要。他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面LDL受体数量和活性增加，使血清胆固醇降低尤其降低LDL-C，治疗动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、脑卒中，是治疗血脂异常的有效药物[7-9]。本研究通过观察他汀类药物治疗奥氮平所致血脂异常的疗效，并比较血脂浓度的变化与奥氮平治疗精神症状疗效的相关性，以寻求处理奥氮平所致血脂异常的有效途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准  选择2018年6月～2019年6月期间宁波市康宁医院、江门市第三人民医院门诊及住院单用奥氮平治疗的符合ICD-10诊断标准的精神分裂症患者120例作为研究对象。在奥氮平治疗前（基线时）与治疗第4周、第12周末分别测定患者总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平。治疗第4周末将其中符合奥氮平所致血脂异常患者72例再按奇偶数抽签法随机分为两组，各36例。研究组给予他汀类药物治疗血脂异常，对照组不用他汀类药物治疗。血脂异常诊断标准[10]：TC临界值200～239 mg/dL，异常值≥240 mg/dL;LDL-C临界值130～159 mg/dL，异常值≥160 mg/dL。研究组中，男19例，女17例，年龄16～65岁，平均（25.0±12.5）岁，体质量35～60 kg，平均（35.0±10.5）kg。对照组中，男18例，女18例，年龄16～65岁，平均（35.0±11.5）岁，体质量35～60 kg，平均（45.0±12.5）kg。两组患者的性别、年龄、平均体重的差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经宁波市康宁医院医学伦理委员会论证批准;开展前及进行过程中均获得患者本人或其法律监护人签署知情同意书。

1.1.2 排除标准  （1）伴有严重或不稳定的心、肝、肾、内分泌、血液等躯体疾病者;有癫痫病史者;（2）既往及入组前有代谢指标异常，高血压、高血糖及血脂异常（包括临界异常值）;（3）有肝功能结果异常（ALT、AST超过正常值上限1.5倍），且具有临床意义者;（4）入选前4周内曾服用过奥氮平或降脂药物治疗者;（5）无监护人或不能按医嘱服药者。

1.1.3 终止标准  不遵守试验方案服药（依从性<80%）;失访者;撤回知情同意书，不愿继续接受试验治疗者（注明原因）;患者因奥氮平疗效不佳或产生严重不良反应，不适宜继续应用该药治疗者。

1.2 方法

1.2.1 量表测量  对所有受试者在基线时、4周末、12周末均采用PANSS评定疗效;4周末、12周末用TESS评定治疗中出现的不良反应，TESS包括奥氮平的不良反应和他汀类药物的不良反应。其中他汀类药物不良反应包括胃肠道反应、肌痛、肌炎、横纹肌溶解、肝酶（ALT、AST）一过性升高[10]，本研究未发现类似不良反应。两单位医疗组间量表评分一致性Kappa值0.83～0.91（P>0.05）。

1.2.2 血脂浓度测定  所有入组对象在应用奥氮平（治疗剂量为5～25 mg/d）治疗前及治疗4周、12周末，分3次采集其晨起空腹外周血样本（采血前1 d 20∶00开始禁食，于次日早上8∶00采静脉血）送检验科。应用日本奥林巴斯2700全自动生化分析仪，酶法测血清TC，匀相测定法测血清LDL-C水平（相关试剂盒由奥林巴斯公司提供）。

1.2.3 体质量测量  对所有受试者在基线时、4周末、12周末测量体质量和身高，并计算体质量指数（body mass index，BMI），同时进行相同内容的健康饮食宣教。

1.2.4 治疗干预  奥氮平治疗：所有精神分裂症患者均单用国产奥氮平治疗，开始剂量5 mg/d，根据疗效和反应调整剂量5～25 mg/d。血脂异常治疗：针对奥氮平治疗4周后出现血脂异常（TC≥240 mg/dL、LDL-C≥160 mg/dL）患者，采用阿托伐他汀，瑞舒伐他汀治疗，起始剂量10 mg/d，根据疗效和反应调整剂量10～40 mg/d。

1.2.5 量表评分与血脂浓度之间的相关性分析  4周、12周末将两组量表（PANSS、TESS）减分与血脂（TC、LDL-C）浓度的变化进行相关性检验分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料比较采用t或F检验，指标间的相关性分析采用Spearman秩相关检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组量表评分比较

基线时两组PANSS评分差异无统计学意义（P>0.05）;4周末两组PANSS评分差异无统计学意义（P>0.05）;12周末PANSS评分研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。组内比较，研究组12周末低于4周末，4周末低于基线时，差异均有统计学意义（F=4.82，P<0.05）;对照组12周末低于4周末，4周末低于基线时，差异均有统计学意义（F=8.75，P<0.05）。

TESS评分比较，4周末两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究组12周末低于4周末，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组12周末高于4周末，差异有统计学意义（P<0.05）;12周末研究組低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组体质量指数（BMI）比较

组间比较，基线时，研究组与对照组差异无统计学意义（P>0.05）;4周末，研究组与对照组差异无统计学意义（P>0.05）;12周末研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。组内比较，研究组12周末低于4周末，4周末高于基线时，12周末低于基线时，差异均有统计学意义（F=20.76，P<0.05）;对照组12周末高于4周末，4周末高于基线时，12周末高于基线时，差异均有统计学意义（F=18.68，P<0.05）。见表1。

2.3 两组血脂浓度比较

TC、LDL-C浓度：组间比较，治疗前两组差异无统计学意义（P>0.05）;4周末两组差异无统计学意义（P>0.05）;12周末研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。组内比较，研究组12周末低于4周末，4周末高于基线时，12周末高于基线时，差异均有统计学意义（F=16.65，P<0.05）;对照组12周末高于4周末，4周末高于基线时，12周末高于基线时，差异均有统计学意义（F=24.42，P<0.05）。见表1。

2.4 两组量表评分与血脂浓度之间相关性分析比较

PANSS评分与TC、LDL-C浓度呈正相关，TESS评分与TC、LDL-C浓度呈正相关。见图1、表2。

3 讨论

精神分裂症是一种多因素导致的高致残性重度精神疾病，社会功能明显受损，给社会和家庭带来沉重负担[8]。目前药物治疗仍是治疗该病的主要途径[1，8]。新型抗精神病药奥氮平有较好的疗效与安全性[1]，然而，众多研究已经证明奥氮平所引起的糖脂代谢障碍及激素内分泌紊乱，极大地影响了患者的生活质量和治疗的依从性[7，16]。其中奥氮平治疗所继发性的血脂异常可导致动脉粥样硬化、心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病的发病率显著升高[13-16]，给患者身心健康带来严重影响[12，17]。探索合理有效的处理奥氮平治疗精神分裂症所致血脂异常的治疗方案，成为当务之急。本研究做了采用他汀类药物治疗奥氮平所致血脂异常的疗效和安全性方面的尝试。

研究发现，奥氮平所致血脂异常患病率高达60%，比正常人群血脂异常整体患病率40.4%[10]高20个百分点，与吴延海[2]研究结果接近。

研究发现采用他汀类药物治疗至12周末，血脂（TC、LDL-C浓度）降低到正常水平，同时不良反应分最低;而对照组不用他汀类药物治疗，12周末血脂值高于4周时的最高值，同时不良反应分最高。他汀类药物的不良反应主要有胃肠道反应、肌痛、肌炎、横纹肌溶解、肝酶（ALT、AST）一过性升高[10-13]，本研究未发现类似不良反应。对照组的不良反应分主要因肥胖等体象和体重改变、活动量的减少及食欲增加而加分。故他汀类药物治疗奥氮平所致血脂异常疗效肯定、安全有效[11-14]。

研究发现，体质量指数的变化与血脂（TC、LDL-C浓度）值相平衡，呈正相关;即不用他汀类药物治疗的奥氮平所致血脂异常的精神分裂症患者出现明显的体重增加与肥胖，与以往研究部分相同[15-17]。

量表评分发现，奥氮平治疗开始到4周末，两组PANSS、TESS评分比较无差异。从4周末到12周末，研究组PANSS比对照组降低更明显，TESS评分研究组降低而对照组反升高;表明他汀类药物治疗的奥氮平所致血脂异常的精神分裂症患者，血脂降低，不良反应减少，精神症状改善更明显。

量表评分与血脂浓度相关性研究更进一步证实，他汀类药物治疗的患者，血脂（TC、LDL-C浓度）降低，不良反应（TESS）减少，精神症状改善（PANSS减分）更突出。此研究中他汀类药物剂量不大，自身的不良反应很少，对TESS评分没有影响;而是因为对照组没有用他汀类药物治疗，患者的血脂值升高，出现明显的体重增加与肥胖，出现体象和体重改变、活动量的减少及食欲增加，使TESS评分增高，从而使患者的服药依从性降低，导致奥氮平治疗精神症状的疗效降低。

综上所述，奥氮平可使精神分裂症患者血脂浓度升高，用他汀类药物治疗可使其血脂浓度恢复到正常水平，疗效佳;他汀类药物本身不良反应很少，相对安全[18，19]。同时因其降低了因体重增加与肥胖、体象改变、活动量减少及食欲增加等不良反应，使患者的服药依从性增加，导致奥氮平治疗精神分裂症的疗效进一步提高。

此研究并未将与之密切相关的血糖[20-22]、泌乳素等代谢内分泌因素一起综合比较，是为不足，将在以后的研究设计中进一步完善。

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（收稿日期：2019-07-26）