丁苯酞治疗急性脑梗死患者轻度认知功能障碍的随访研究

余 年 许雯雯 林兴建

南京医科大学附属脑科医院神经内科，江苏 南京 210029

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指患者有记忆或认知损害，但对日常能力无明显影响，未达到痴呆的程度，是介于正常衰老和痴呆的中间状态[1-2]。MCI是一组异质性人群，其中脑卒中及血管危险因素，如高血压、糖尿病、高血脂、动脉硬化、肥胖、高同型半胱氨酸血症等是其重要发生原因[3-4]。目前尚无统一防治方案。早期识别及控制危险因素及根据病因进行针对性治疗，有希望延缓病情[5]。丁苯酞软胶囊是治疗急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的国家一类新药[6]。既往研究显示，丁苯酞可有效改善脑梗死患者的认知功能障碍[7]，但多为联合治疗或随访时间较短，无法确切显示对认知的改善作用。本研究旨在观察丁苯酞对新发ACI人群中发生MCI的防治效果，探讨其在干预早期认知功能损害方面的作用和意义，从而为指导临床治疗提供科学依据。

1 对象与方法

1．1研究对象所有患者为南京医科大学附属脑科医院神经内科2015-10—2018-10首次发病住院的患者，均符合2015年中华医学会神经病学分会脑血管病学组修订的诊断标准，并经头颅CT(排除出血)、MRI证实，所有病例7 d内发病。其中男37例，女35例，年龄44～79(66.1±8.5)岁。

1．2排除标准(1)有慢性肝胆疾病者；(2)既往有自身免疫性疾病、肿瘤；(3)有严重心、肺、肝、肾等脏器病变者，重症糖尿病及精神病史者，合并消化道溃疡者；(4)正服用免疫抑制剂、激素类或影响血小板功能的药物者；(5)有意识障碍、重度失语者、智能评分过低者；(6)入院后有严重的并发症，如应急性溃疡、急性肝损害、肺部感染、急性心绞痛、急性心肌梗死者；(7)对芹菜及对丁苯酞过敏者。

1．3分组及治疗所有患者参考MCI Petersen诊断标准及2017年MCI国际工作组提出的广义诊断标准[8-9]，加以适当修正后制定入组标准：(1)有主观认知功能损害表现，自己或家人发现记忆力下降，且持续时间超过3个月；(2)蒙特利尔认知评估认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)：根据评分原则，低教育水平入组者，受教育4～9 a者加2分，受教育10～12 a者加1分，MoCA 26分以下为异常，取21～25分(包括)者入组(根据2007-07出版的加拿大痴呆诊断和治疗共识CCCDTD第3版(分为9个部分，共146条建议)中明确提出MoCA 21～25分者多为MCI，20分以下多为痴呆)；(3)日常生活能力正常；(4)无痴呆；(5)排除其他可引起脑功能衰退的内科疾病。

根据上述诊断标准，MoCA 21～25分者为ACI合并MCI患者(MCI组)40例，MoCA>25分者认知评定正常组(非MCI组)32例。72例ACI患者分为丁苯酞治疗组39例(MCI患者22例)，给予丁苯酞(丁苯酞胶囊：石药集团恩必普药业有限公司，批号：08100111)0.2 g口服，3次/d；常规治疗组33例(MCI患者18例)，茴拉西坦(茴拉西坦分散片：国药集团工业有限公司，批号：H20060620)0.2 g口服，3次/d。随访8周，用MoCA再次对所有入组患者进行认知功能评分。

2 结果

2．1MCI组治疗前后MoCA评分比较丁苯酞组治疗前MoCA评分为23.00±0.29，常规治疗组为22.95±0.28(P>0.05)；治疗后8周后丁苯酞组MoCA评分有所提高，为25.55±0.46，其中14例MoCA评分认知功能正常；常规治疗组评分为22.01±0.49分，其中4例评分认知功能正常，2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2非MCI组治疗前后MoCA评分比较丁苯酞组治疗前MoCA评分为27.00±0.29，常规治疗组为26.95±0.28，2组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后MoCA评分丁苯酞组(28.00±0.04)显著高于茴拉西坦组(26.00±0.79)；其中丁苯酞组3例转化为MCI，茴拉西坦组7例转为MCI，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后MoCA评分比较

3 讨论

MCI是痴呆的高危人群，发展成痴呆的危险性是正常老人的10倍[10]，部分患者是痴呆的前期阶段[11]。MCI主要有以下2种分类方法：(1)根据累及的认知域可分为2大类：遗忘型MCI和非遗忘型MCI[12]。(2)根据病因分类：理论上，所有缓慢起病的痴呆类型在临床症状达到痴呆前，轻度的病理变化均可引起MCI，如阿尔茨海默病、脑小血管病、路易体病、额颞叶变性等，其中脑血管病变导致的MCI又称血管源性轻度认知障碍(vascular mild cognitive impairment，vMCI)或轻度血管性认知障碍(mild vascular cognitive impairment，mVCI)[13]，且vMCI是目前唯一有希望积极预防发生痴呆的疾病[14]。

虽然改善认知障碍的药物非常多，包括促智药、麦角生物碱类制剂、钙离子拮抗剂、银杏叶提取物、胆碱酯酶抑制剂等[15]。但截至目前，还没有FDA批准的治疗MCI认知症状的药物[16]。脑血管病患者是发生MCI的重要人群之一，如何早期干预vMCI预防痴呆的发生已成为脑血管病研究热点之一。本研究主要探讨一类新药丁苯酞对vMCI的影响，不仅观察其对ACI患者MCI治疗作用，更进一步探讨其对vMCI预防作用。

丁苯酞是我国原创的新化学实体药物，其结构与天然的芹菜甲素相同。本品治疗ACI患者(3次/d，200mg/次)总体疗效明显优于阿司匹林，且不良反应与阿司匹林组相比差异无统计学意义(P>0.05)。研究表明，该药通过提高脑血管内皮一氧化碳和前列腺素I2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，减少其神经兴奋毒性，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节[17-18]。2010年及2015年均被列入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》。

大部分老年人随年龄增加且伴血管危险因子，如心脑血管疾病、糖尿病、脑卒中或高血压等，使脑处于持续低灌状态，从而引起毛细血管异常，血流量降低，葡萄糖和氧的供应低下，ATP合成降低[19-22]，以致造成线粒体功能障碍，影响多个系统改变，如氧化损伤、炎症反应激活等，最后引起神经细胞凋亡，产生神经退行性变[23]，导致认知功能低下、近记忆和空间定向力障碍。本研究显示，55.5%的ACI患者发生MCI，随着病程的进展，亦有非MCI患者转为MCI。

丁苯酞可有效改善大脑中动脉栓塞大鼠脑能量代谢和缺血区的微循环和血流量；减少氧化应激损伤，保护线粒体，抑制神经细胞和血管内皮细胞的坏死和凋亡，具有较强的抗脑缺血作用[24-26]；还可以改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量，减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积；改善脑能量代谢，抑制神经细胞凋亡；抑制血栓形成等[27-28]。丁苯酞保护线粒体和改善微循环的作用使丁苯酞治疗认知功能障碍疾病的研究愈来愈多。丁苯酞对慢性全脑低灌注、β淀粉样蛋白、衰老诱导的大鼠认知功能损害有改善作用，减轻β淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤，抑制淀粉样前体蛋白水解为β淀粉样蛋白。本研究显示，丁苯酞对于新发ACI合并MCI患者的认知功能有一定改善作用，与常规治疗组相比，可提高认知功能评分；对于认知功能正常的ACI患者，可防治MCI，且减少转化MCI患者。

SCHEEL等[29]研究发现，认知功能障碍的严重程度与脑血流降低程度及脑氧代谢呈正相关。慢性进行性脑供血不足，使其对氧和葡萄糖以及其他必需的代谢物质利用下降，导致氧化损伤，线粒体功能和神经细胞的生物合成受损，突触传递功能受阻，最后导致神经病理学改变，即发生神经退行性变化。ZHOU等[30]近期研究证实，丁苯肽能上调梗死后大鼠脑内血管内皮生长因子和血管生成素-1表达，促使微血管形成，同时还有降低大鼠体质量等作用。因此，本研究推测其改善ACI患者认知功能，可能与其保护线粒体功能、抗自由基、改善血管内皮功能有关。

本研究发现，丁苯酞对于新发ACI合并MCI患者的认知功能有一定改善作用；对于认知功能正常的ACI患者，可防治MCI的发生，为临床使用丁苯酞早期干预血管性认知功能障碍提供了一定依据。