小剂量尿激酶联合尤瑞克林对进展性脑梗死患者神经功能的影响

蔡智立 曾思琳 何奕涛 陈思言 郭 毅

深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学院)神经内科，广东 深圳 518020

我国脑血管疾病患者中69.6%～70.8%为是缺血性脑卒中[1-2]，而进展性脑梗死是缺血性卒中根据临床分型的一个亚型，占缺血性卒中的29%～37%[3]，进展性脑梗死是指脑梗死患者发病6 h～7 d后神经功能缺损症状进行性加重，多数研究定义为NIHSS评分较入院或基线期增加≥4分为进展性脑梗死，其致残率、致死率高于一般脑梗死，临床治疗手段有限，目前尚无治疗进展性脑梗死的指南，也无专家共识，属难治性卒中[4-5]。急性脑梗死的病灶由核心坏死区和周围尚有神经元细胞存活的缺血半暗带组成，缺血半暗带中有侧支循环存在，但这种侧支循环的代偿供血是暂时的，超过一定时间缺血半暗带内的神经细胞会出现不可逆的损伤[4]，在有效的时间内采取有效的治疗措施，可使缺血半暗带内的神经细胞长期存活，从而改善患者的神经功能。因此，找到一种安全有效、能够适应用于大部分患者的治疗进展性脑梗死的方法具有重大的临床意义。本研究对102例起病时间>6 h，超过阿替普酶静脉溶栓时间窗及不符合动脉取栓适应证或存在溶栓取栓禁忌证的急性进展性脑梗死患者，采用小剂量尿激酶联合尤瑞克林治疗，观察其对患者神经功能恢复的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选择2015-01—2018-12深圳市人民医院收治的102例急性进展性脑梗死患者为研究对象，入组标准：(1)符合2014中华医学会第二十次全国神经病学学术会议上制定的缺血性脑血管病诊断标准；(2)病情出现进行性加重(NIHSS评分较入院或基线期增加≥4分)；(3)年龄>18岁；(4)头颅CT或MRI排除症状加重由颅内出血或出血转换所致；(5) 症状出现加重时间至入组时间<48 h；(6)无明显意识障碍；(7)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)患者发病时间短，有阿替普酶静脉溶栓适应证或机械取栓适应证且无溶栓或取栓禁忌证；(2)明显意识障碍或出现大面积脑梗死需外科手术治疗；(3)合并严重的全身性疾病；(4)明显凝血功能异常；(5)正在使用ACEI类降压药物；(6)颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；(7)近2周内有动脉穿刺或其他部位出血。本研究共纳入102例患者，随机分为治疗组、对照组各51例，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1．2方法采用前瞻性、随机、对照研究，使用随机数字表将符合入组条件的急性进展性脑梗死患者随机分成治疗组和对照组各51例。所有患者入院后按照脑梗死常规方法口服阿司匹林、他汀、依达拉奉、扩容等治疗，对于有合并疾病者依据病情降压、降糖等治疗。治疗组采用尿激酶(广东天普制药)20万U加入0.9%生理盐水100 mL静滴，1次/d，持续7 d，同时采用尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司生产)0.15加入0.9%生理盐水100 mL静滴，1次/d，持续2周，对照组采用尿激酶(广东天普生化医药股份有限公司生产)20万U加入0.9%生理盐水100 mL静滴，1次/d，持续7 d。

1．3疗效判定使用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分对2组患者治疗前、治疗后1 d、7 d、14 d后的神经功能进行评估，分数越高表示患者神经功能损伤越严重，预后较差，反之则预后较好。参考全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损评分标准。神经功能评分改善>90%者为基本痊愈，基本恢复到病前状态，病残程度0级；神经功能评分改善>45%～90%者为显著进步，病残程度1～3级；神经功能评分改善>18%～45%者为有所进步，患者可独立完成部分生活项目；神经功能评分改善≤18%为无变化；神经功能评分增加18%以上或死亡者为恶化。总有效为基本痊愈+显著进步+有所进步。记录2组不良反应发生情况。

2 结果

2．12组治疗后NIHSS评分比较治疗后1 d，2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后7 d、14 d，治疗组NIHSS评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组一般资料情况比较

表2 2组治疗后NIHSS评分比较

2．22组临床疗效比较治疗组总有效率为82.98%，对照组为67.02%，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.449，P<0.05)。见表3。

2．3药物安全性2组治疗期间各1例梗死灶内出血情况，出血率较低，可能与本研究纳入病人前首先排除进展性脑梗死由出血转换的患者。使用尤瑞克林所致的急剧血压下降2例，立即停药后给予补液或升压药后血压很快可恢复，其他不良反应见表4。治疗组总体不良反应发生率19.61%(10/51)，对照组不良反应发生率15.69%(8/51)。所有不良反应在停药后均可恢复，未造成不可逆的损害，2组药物安全性比较，差异无统计学意义(χ2=0.297，P>0.05)。

3 讨论

进展性脑梗死是脑梗死患者的病情出现进展，又称早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)[6-7]。多数研究定义为NIHSS较入院或基线期增加≥4分为END，可持续数小时至数天，其发病的病因、机制目前尚无定论，致残率、致死率较非进展性脑梗死更高。如何有效阻止脑梗死出现病情进展已经成为国内外研究者探讨的热门课题。进展性脑梗死的发生率在不同的临床处理后不同，研究表明未进行静脉溶栓或机械取栓的患者约为17%，单纯静脉溶栓的患者约为14%，机械取栓的患者约9%[8-10]。除出血转换化为较明确的原因外，无出血转化的脑梗死出现病情出现进展的原因及发病机制至今仍无定论。有学者认为可能为脑梗死后坏死的脑组织出水肿压迫正常的脑组织或周围动脉导致二次缺血所致，但大量国外研究证实常规应白蛋白、甘露醇、高渗盐水等脱水降颅压的药物并不能改善患者的临床预后[11-14]。有学者提出可能与高血糖有关，有研究发现患者入院时血糖越高，患者的临床预后越差。虽然目前国内外的指南也都推荐对脑梗死患者进行严格的血糖管理，但事实上临床研究并未发现脑梗死患者入院后良好的血糖管理可以改善患者的临床神经功能[15]。也有学者提出进展性脑梗死与脑组织低灌注有关，然而临床研究中单纯用胶体或晶体增加组织灌注均未改善患者的临床预后[16]。目前较公认的能够预防脑梗死进展或逆转进展性脑梗死的方法有两种：阿替普酶静脉溶栓和机械取栓，但阿替普酶静脉溶栓和机械取栓都有着苛刻的时间窗和严格的适应证，能够接受这些治疗的患者比例非常有限。同时因溶栓出血、取栓并发症等风险较高，部分患者即使得到溶栓或取栓治疗，其病情仍有加重的可能。所以，目前国内外尚无治疗进展性脑梗死的指南，也无专家共识。因此，找到一种安全有效、能够适应用于大部分患者的治疗进展性脑梗死的方法具有重大的临床意义。

进展性脑梗死治疗目的主要包括开通阻塞动脉、促进侧支循环的形成，从而改善缺血区的血供、积极抢救缺血半暗带，使不可逆脑损害抑制到最小范围，防止脑梗死面积进一步扩大，逆转进展性脑梗死的进程[17-22]。病理学研究表明[4]，缺血半暗带神经元在组织缺血后2周内仍然存在，主要分布在梗死的脑组织和正常组织移行区域，此类神经元恢复供血后可恢复正常细胞功能。因此，对未能进行静脉溶栓或机械取栓的患者能有效阻止新血栓形成、促进侧枝循环是恢复半暗带脑组织功能、促进神经功能恢复的关键措施之一[23-30]。尿激酶是一种类似胰蛋白酶的比氨酸蛋白酶，由新鲜人尿中分离精制而成，对纤溶酶原具有裂解、催化作用，使其变为纤溶酶，能降解凝血因子和纤维蛋白凝块，从而起到溶解新鲜血栓的作用。2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中仍推荐急性脑梗死患者可以使用尿激酶100万～150万U进行静脉溶栓治疗，因其价格较阿替普酶有巨大的优势，目前在我国很多地区的医院仍主要使用尿激酶进行静脉溶栓治疗，但有着较高的出血概率[31]。本研究所使用的小剂量的尿激酶(20万U)能够减少大剂量尿激酶导致易出血的概率。国内有研究显示，脑梗死常规治疗+小剂量尿激酶治疗急性进展性脑梗死的临床有效率为67%[32]，且安全性较好，与本研究结果相近。尤瑞克林出同样由新鲜人尿中分离提纯而成，是一种激酞原酶，可以分解激酞原，生成胰激酞，选择性扩张缺血区域脑组织的小动脉，恢复血流灌注，使缺血半暗带得到供血。尤瑞克林还能从基因层面调控、诱导缺血组织局部生成新生血管，促进脑血管3级侧支循环的形成，一定程度上恢复脑梗死区域的血流灌注，有效降低脑组织神经损伤的程度[33]，从而促进神经功能的恢复，特别是能促进肢体功能的恢复，改善患者的预后和生活质量。本研究显示，2组均能改善患者神经功能缺损症状，且治疗组临床疗效高于对照组(P<0.05)，而安全性2组差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组临床疗效比较 [n(%)]

表4 2组不良反应比较

急性脑梗死出现症状进展后未能进行静脉溶栓或机械取栓的患者，在常规治疗的基础上，采取小剂量尿激酶联合尤瑞克林治疗，无时间窗的限制，能够应用于大部分进展性脑梗死患者，不仅能够有效改善侧支循环，还能溶解进展性卒中患者颅内新生成的血栓，从而改善患者的神经功能，降低致残率和致死率，安全性好，具有重要的临床意义和社会意义。本研究不足之处为未将患者进行更详细分组对比，且随访时间过短，有待下一步完善试验分组设计和延长随访时间进行观察评估。