鼻咽癌并发脑梗死的临床特点及发病机制

段美邑 黄晓琴 陈 莉 梁志坚 杨梦琦 潘雪瑛 蔡 晖 江桂妙 温显隆

广西医科大学第一附属医院神经内科，广西 南宁 530021

癌症和脑梗死是两种常见疾病。近年来癌症患者脑梗死发生率有升高趋势，癌症相关治疗、高凝状态及癌肿栓塞等原因有可能直接或间接导致脑梗死。由于癌症细胞生长部位、病理类型等的多样性，不同的癌症并发脑梗死的临床特点及发病机制有所不同。因此，单独研究一种特定癌症所并发的脑梗死更具有针对性，对相关的临床诊疗工作帮助更大。

鼻咽癌是一种对放疗敏感的恶性肿瘤，散发于世界各地，在东亚及东南亚地区尤为多见[1]。因现代医疗技术的发展，鼻咽癌患者的生存时间越来越长，而由鼻咽癌直接或间接导致的脑梗死风险逐渐升高。研究显示，鼻咽癌患者患脑梗死的风险是正常人群的1.66倍[2]。鼻咽癌导致脑梗死发生的发病机制尚未明确。本研究收集2012-01—2018-08广西医科大学第一附属医院治疗的鼻咽癌并发脑梗死患者的临床资料，同时选择性收录同期住院治疗的相同年龄的单纯鼻咽癌患者的临床资料，初步探讨鼻咽癌并发脑梗死的临床特点及发病机制。

1 资料与方法

1．1研究对象回顾性收集2012-01-01—2018-08-31广西医科大学第一附属医院治疗的鼻咽癌并发脑梗死患者29例，同时按1∶2比例随机收集同期住院治疗的相同年龄的单纯鼻咽癌患者58例。病例选取按照国际疾病分类ICD-10标准，先以编码C11查询鼻咽癌患者的资料，然后同时以编码C11、163查询鼻咽癌并发脑梗死患者的资料。

1．2诊断标准参考LEE等[2]活动性鼻咽癌的诊断标准，同时参考中华医学会2018年最新修订的脑梗死诊断标准，制订入组标准。

1．3纳入及排除标准鼻咽癌并发脑梗死患者纳入标准：病理诊断为鼻咽癌；临床未治愈或被证实复发、转移；发生类似急性脑梗死表现的言语不清、肢体乏力麻木、口角歪斜等神经功能缺损症状；影像学检查证明患者存在急性期脑梗死；因新发脑梗死住院治疗期间发现并确诊鼻咽癌者；病例的入组分别由对本研究不知情的肿瘤学、神经病学和神经影像学专家各1名共同审核确定。

鼻咽癌并发脑梗死组的排除标准：并发其他癌症者；鼻咽癌颅内转移患者；病例相关资料不全者；鼻咽癌并发血液系统疾病患者；鼻咽癌并发脑出血患者。

单纯鼻咽癌患者纳入标准：随机纳入与试验组入院时间、年龄相匹配的活动性单纯鼻咽癌患者。

单纯鼻咽癌组的排除标准：鼻咽癌并发其他恶性肿瘤者；鼻咽癌有颅内转移者；鼻咽癌并发中枢系统疾病者。

1．4临床资料的收集收集年龄、性别等一般人口学特点，脑梗死的传统危险因素(包括吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、高血脂史、房颤史)、脑梗死的临床症状及体征，应用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评价神经功能缺失的严重程度，改良Rankin评分量表(modified Rankin Scale，mRS)评价脑梗死发生后30 d的预后，mRS 3～5分为预后不良。收集鼻咽癌相关资料(包括鼻咽癌细胞学及组织病理学检查、是否转移等)，收集血液学检查(血常规、肝功能、血脂、凝血功能、D-二聚体等)及头颅CT、MRI影像学检查等临床资料。

2 结果

共筛查鼻咽癌患者6 545例，符合标准的鼻咽癌并发脑梗死患者29例(0.44%)，男27例，女2例，年龄(61.8±11.0)岁；29例鼻咽癌患者全部为鳞状细胞癌，17例(58.62%)发病在鼻咽癌诊断6个月以内，2例(6.90%)发病6个月～2 a，10例(34.48%)发病2 a以上，其中21例(72.41%)已发生转移。鼻咽癌并发脑梗死患者NIHSS评分1～17(5.1±4.4)分，8例(24.30%)预后不良(mRS评分3～5分)，其中1例死亡，21例(72.41%)头颅MRI或CT显示有累及不同动脉供血区域的2个及以上脑梗死病灶，15例(51.7%)无传统的脑梗死危险因素。与单纯鼻咽癌相比，鼻咽癌并发脑梗死患者的血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平更高(P<0.1)，红细胞、白蛋白、血红蛋白、高密度脂蛋白更低(P<0.1)。见表1。Logistic回归分析显示，与单纯鼻咽癌相比，鼻咽癌并发脑梗死患者的血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平更高(P<0.1)，白蛋白水平更低(P<0.1)。血浆D-二聚体、纤维蛋白原升高、白蛋白降低是鼻咽癌患者发生脑梗死的独立危险因素(OR=1.006，90%CI1.003～1.010；OR=2.477，90%CI1.243～4.937；OR=0.749，90%CI0.581～0.967)。

表1 单纯鼻咽癌及鼻咽癌并发脑梗死患者的临床资料

3 讨论

本研究中半数以上鼻咽癌并发脑梗死患者缺乏传统的脑梗死危险因素，提示癌症可能存在特殊的机制导致脑梗死。近年来多项研究表明癌症可通过多种机制直接或间接地导致脑梗死[3-7]，其中包括癌症相关治疗[2，8-10]、高凝状态[11-14]及癌肿栓塞[15-16]等。

鼻咽癌并发脑梗死是否存在其独特的临床特点值得探讨。2011年，LEE等[2]通过查阅台湾医疗保险报销数据，研究了1 094例主要诊断为鼻咽癌并住院治疗的患者，分析12 a随访数据后发现，这些鼻咽癌患者患脑梗死的风险是正常人群的1.66倍，且脑梗死主要发生在鼻咽癌确诊后6个月内。RYU等[11]通过观察在韩国三星医疗中心住院的88例恶性肿瘤患者的头颅DWI检查发现，涉及多个动脉供血区域的多发脑梗死较单发脑梗死更常见，且这些患者多数缺乏传统的脑梗死危险因素。本次研究收入的29例鼻咽癌并发脑梗死患者中，21例(72.41%)头颅MRI或CT显示有累及不同动脉供血区域的2个及以上脑梗死病灶，17例(58.62%)患者脑梗死发病在鼻咽癌诊断6个月以内，脑梗死的影像学特点及发病时间与前述研究相似，这一情况应在临床工作中引起注意。

SCHWARZBACH等[12]追踪了140例德国海德堡大学医学院卒中中心脑梗死并发活动性实体肿瘤的患者发现，相比单纯脑梗死患者，癌症并发脑梗死的患者出现累及多个动脉供血区域的多发脑梗死病灶更常见，血浆D-二聚体水平明显更高，且深静脉血栓和肺栓塞的患病率也相对较高。本研究发现，鼻咽癌并发脑梗死患者的血浆D-二聚体、纤维蛋白原较单纯鼻咽癌患者明显升高(P<0.1)，提示鼻咽癌并发脑梗死患者体内高凝状态存在。本次研究中29例鼻咽癌并发脑梗死患者中15例(51.7%)缺乏传统的脑梗死危险因素，提示这些患者发生脑梗死的机制与癌症相关，不同于传统的脑梗死机制。目前研究显示，血浆D-二聚体升高是癌症相关脑梗死的独立危险因素[12，17-18]，癌症导致的高凝状态可由癌症引起的血管损伤等而来[11]，且癌症导致的高凝状态及血栓形成风险与癌症的活动性相关[19]，但具体机制现尚不明确，有待进一步研究。

本次研究中，鼻咽癌并发脑梗死患者除血浆D-二聚体及纤维蛋白原等凝血指标显著增高外，血浆白蛋白降低差异有统计学意义(P<0.1)。SUN等[20]研究显示，癌症并发脑梗死患者有更低的BMI、血浆白蛋白及血红蛋白水平，其认为可能由于癌症为消耗性疾病，且脑梗死有可能导致患者吞咽困难、饮水呛咳，均可导致患者饮食、饮水量下降，致机体营养不良，血浆白蛋白及血红蛋白降低。本研究中鼻咽癌并发脑梗死患者白蛋白降低情况与上述研究相似，鼻咽癌并发脑梗死患者比单纯鼻咽癌患者白蛋白水平低。

鼻咽癌并发脑梗死具有独特的临床特点，包括半数以上患者无传统脑梗死危险因素，脑梗死发病时间多在鼻咽癌确诊后6个月内，一次发病出现累及多个动脉供血区域的多发脑梗死病灶，血浆D-二聚体、纤维蛋白原增高，血浆白蛋白降低等。鼻咽癌并发脑梗死可能的发病机制可根据是否有传统的脑梗死危险因素大致分为两类，一部分存在脑梗死危险因素的患者，发病机制可能与传统脑梗死机制相似，而另一部分缺乏传统危险因素的患者发生脑梗死的机制可能与鼻咽癌相关的高凝状态有关。

目前值得关注的问题是如何预防和治疗鼻咽癌并发脑梗死，部分鼻咽癌并发脑梗死患者缺乏传统脑梗死危险因素，与癌症有关的脑梗死发病机制仍在探索中。目前研究认为，癌症细胞能导致血液高凝状态[11，21-23]，虽然具体机制未明确，但仍然可以针对高凝状态做一些处理，如对没有抗凝禁忌的患者进行常规抗凝和抗血小板治疗，定期复查凝血功能、D-二聚体等生化指标可对癌症患者脑梗死发生的有一定预测作用[24-25]。SEOK等[26]研究提到，当使用抗凝药物后，用TCD检测癌症相关脑梗死患者的劲动脉血流发现微小栓子信号显著减少，证实了抗凝治疗能一定程度上减少癌症患者颈动脉血栓，降低脑梗死发生的风险。现阶段活动期癌症并发脑梗死溶栓治疗效果尚存在争议，有研究认为在非肿瘤放化疗时期行溶栓治疗是安全的[27-28]。但也有研究发现，在活动期癌症并发脑梗死患者中，溶栓治疗的效果并未达到预期[29-30]。相比非肿瘤患者，肿瘤患者溶栓住院期间病死率未见明显提升，但颅内出血的概率增大，需要评估溶栓后的出血风险[31]。

本研究为回顾性病例对照研究，入组病例数较少，对阐明鼻咽癌并发脑梗死的发病机制欠佳，仍需未来前瞻性、多中心、充足病例进一步研究。