来曲唑联合人绝经期促性腺激素治疗多囊卵巢综合征效果

郝培培 费小阳

浙江省杭州市妇产科医院 (310000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的女性内分泌疾病，是不孕症的主要原因之一。2013年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在“内分泌学会的多囊卵巢综合征诊治指南”中对“PCOS合并无排卵的患者”建议首选克罗米芬或其他类似物的雌激素调节药物(如来曲唑)[1]。来曲唑(LE)是治疗多囊卵巢综合征的一线促排卵药物。本研究探讨来曲唑联合人绝经期促性腺激素(HMG)治疗PCOS效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年8月—2017年3月本院收治的PCOS患者190例(共410个周期)。纳入标准：①根据临床表现、超声及实验室检查确诊为多囊卵巢综合征[2]；②不孕1～4年；③男方精液检查正常；④对来曲唑药物无过敏反应；⑤治疗前1个月内未服用过促性激素药物[3]。排除标准：①男方精液检查异常；②患有生殖器器质性疾病；③患有严重心、肝肾等疾病；④甲状腺功能异常；⑤患有糖尿病；⑥合并其他内分泌疾病[4]。采用随机数字表方法分为观察组和对照组。观察对象知情并签署知情同意书。

1.2 方法

观察组使用LE联合HMG治疗：月经第3～5d始口服 LE(江苏恒瑞医药股份有限公司，2.5mg)2.5～5.0mg/d，共5d，同时隔日肌内注射 HMG 75U/d(珠海丽珠制药，75U/支)，根据卵泡发育情况逐渐将剂量增加至150U，1次/d[5]。对照组使用LE治疗：于月经来潮或出现撤退性出血的第3～5d 始口服LE2.5～5.0mg/d，共5d[6]。两组均于月经第10d始监测卵泡，待优势卵泡直径18mm时肌内注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)5000U或1000U，注射后24h B超监测卵泡是否破裂，并嘱患者24～36h同房。

1.3 观察指标

①临床效果判定标准：卵泡直径≥16mm为有效，<16mm为无效[7]。临床妊娠率为超声诊断妊娠的周期数/总周期数。②不良反应，治疗后发生不良反应，主要包括月经紊乱、乳房胀痛、恶心呕吐、乏力等。③治疗前后(6周)检测生殖激素。④采用Bishop宫颈评分法对治疗前后宫颈情况评分，检测治疗前后子宫内膜厚度[8]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基本情况比较

观察组共100例(231个周期)，年龄(25.3±2.8)岁(21～36)岁，病程(1.9±0.6)年(1～4)年；对照组90例(179个周期)，年龄(26.3±2.1)岁(21～35)岁，病程(1.6±0.5)年(1～3)年。两组年龄和病程比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组临床疗效比较

观察组临床有效率和妊娠率均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床治疗效果比较(个)

2.3 两组不良反应情况比较

不良反应发生率观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 两组生殖激素水平比较

治疗后两组促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平均升高，但观察组低于对照组(均P<0.05)；两组睾酮(T)水平均降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表2 两组不良反应情况比较[周期(%)]

表3 两组治疗前后生殖激素水平比较

*与治疗前比较#与对照组比较P<0.05

2.5 两组子宫内膜厚度及宫颈评分对比

子宫内膜厚度和宫颈评分治疗前两组比较无差异(P>0.05)；治疗后两组均较治疗前升高，且观察组均高于对照组(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后子宫情况比较

*与治疗前比较#与对照组比较P<0.05

3 讨论

多囊卵巢综合征中71%因不孕就诊，有效的促排药物对临床很有意义[9]。来曲唑为芳香化酶抑制剂，作用机制包括中枢性排卵机制和外周性诱导排卵机制。中枢性排卵机制是通过负反馈效应使垂体分泌更多的卵泡激素，达到促排卵目的[10]；外周性诱导排卵机制则是对雄激素转化成雌激素的过程产生阻断，减少卵巢内雄激素蓄积，降低胰岛素生长因子表达，从而提高卵巢对激素的反应性，发挥促排卵作用[11]。此外，来曲唑可作用于子宫内膜和宫颈，增加周期子宫内膜厚度，改善精子穿行环境，为受精卵提供着床条件。来曲唑停药后，机体会建立正常的负反馈调节机制，避免多个卵泡同时发育生长，有效降低对卵巢刺激[12]。HMG通过与FSH受体结合促进卵泡生长及雌二醇分泌[13]。有报道称HMG稳定性较差、不耐热，不宜长期使用[14]。本次研究中，两组治疗后子宫内膜厚度和宫颈评分均上升，且观察组优于对照组，说明来曲唑和HMG联合治疗改善患者宫颈条件更佳，临床治疗具有一定优势。

有研究表明，患者服用来曲唑后子宫内膜表面会产生吞饮泡，说明来曲唑激发了患者子宫内膜的种植窗，并可平稳维持此状态。通过芳香化酶抑制剂有效改善对卵巢刺激卵泡产生的激素反应，有助于排卵不规律患者逐渐形成稳定的排卵周期。同时，来曲唑具有较高的生物利用度、较短的半衰期[15]。服用1h后达到最高血药浓度，并迅速分布于卵巢、内分泌系统。HMG用于LE后续联合用药可增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡数目，有效减少卵巢过度刺激。用药量减少也降低了对胃肠道不良反应、月经紊乱、乳房胀痛等不适。本研究中，观察组临床治疗效果优于对照组，不良反应少于对照组，说明来曲唑联合HMG治疗多囊卵巢综合征具有良好效果，同时可降低治疗过程中不良反应的发生率，安全性较佳。

来曲唑可选择性抑制雄雌激素转变，促进卵泡生长和发育，具有特异性和可逆性，可直接作用于下丘脑和垂体，有效降低体内雌激素水平；可参与到下丘脑和垂体的负反馈调节，增加促黄体生成素和促卵泡激素释放，促进卵泡生长发育。此外，来曲唑可与血液中的亚铁血红蛋白中的铁结合，增强芳香化酶抑制剂活性位点竞争力，减少机体内雌激素形成，使体内雌激素水平进一步降低。本研究治疗后观察组T、LH、FSH以及E2水平均低于对照组，说明来曲唑联合HMG治疗可更好地改善患者生殖激素水平，对妊娠结局具有良好效果。

综上所述，多囊卵巢综合征患者应用来曲唑联合HMG治疗效果更好，不良反应发生率小，同时还可以调节生殖激素，改善患者子宫状态，值得临床应用。