左乙拉西坦预防小儿热性惊厥复发的疗效和安全性

覃旭

广西医科大学附属武鸣医院儿科，广西南宁 530199

小儿热性惊厥是一种婴幼儿生长发育期较为常见疾病， 是由于中枢神经系统功能出现异常所致，首次发病后的复发率可达30%～40%， 并且反复热性惊厥（2 次及以上）的患儿复发几率更高。 其临床表现为突发性体温骤然升高，伴有出牙关紧闭、面色和口唇发绀、口吐白沫、双眼上翻、凝视或斜视、呼吸及心率增快等症状，严重者可出现强直与阵发性痉挛及全身性抽搐，存在呼之不应、神志不清等临床症状。在反复热性惊厥或者持续热性惊厥下可导致癫痫，如果不能得到及时有效的控制和治疗， 可造成记忆力下降、智力障碍、行为异常等严重后遗症，严重威胁到患儿的健康成长发育，及时有效的治疗具有非常重要的临床意义[1]。 目前，小儿热性惊厥的发病机制尚未十分明确，临床治疗以采用药物控制惊厥反复发作，改善中远期预后状况为首要原则。左乙拉西坦( LEV) 是一种新型抗癫痫类药物，主要用于治疗局灶性发作、肌阵挛发作及原发性全身强直性发作等类型的惊厥病症，具有效果好、起效快、不良反应小等特点[2]。 该次研究以该院在2016 年2 月—2017 年2 月间收治的小儿热性惊厥患儿417 例为研究对象，着重探讨分析左乙拉西坦用于预防小儿热性惊厥复发的临床治疗效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该医院收治的小儿热性惊厥患儿417 例作为该次研究的对象，按照治疗方法分为两组，对照组208 例患儿中男性128 例，女性80 例；年龄6 个月～11 岁，平均年龄（5.3±1.1）岁；病程5～16 个月，平均(11.3±4.7)个月；其中6 个月～1 岁者25 例，1～3 岁者154 例,4～7 岁者26 例，＞7 岁者3 例；惊厥发作次数：1次者105 例，2～3 次者38 例，4～10 次者63 例，＞10 次者2 例； 其中160 例行脑电图检查发现异常17 例,155 例行头颅CT 检查发现异常9 例； 伴有上呼吸道感染196 例，消化道疾病3 例，其他疾病9 例。观察组209 例患儿中男性126 例，女性83 例；年龄5 个月～12 岁，平均年龄（5.6±1.2）岁；病程4～17 个月，平均(11.5±4.6)个月；其中6 个月～1 岁者23 例，1～3 岁者153 例,4～7 岁者27 例，＞7 岁者6 例；惊厥发作次数：1次者106 例，2～3 次者37 例，4～10 次者64 例，＞10 次者2 例； 其中160 例行脑电图检查发现异常15 例,155 例行头颅CT 检查发现异常8 例； 伴有上呼吸道感染194 例，消化道疾病5 例，其他疾病10 例。 上述两组病例的相关临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 该次研究经过该医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有患儿入院后均对体温进行控制，如果测量肛温超过38.5℃（或腋温超过38℃）， 行退热对症治疗。观察组在上述治疗的基础上增加左乙拉西坦治疗，具体用法用量为：在患儿体温上升至37.5℃时给予口服15 mg/（kg·次），2 次/d， 连续给药7 d 后减少用药量，在第8～12 天减少为10 mg/（kg·次），在第13～15 天减少为5 mg/（kg·次），连续治疗15 d。 此后每3 个月对患儿随访观察1 次， 每半年复查1 次脑电图、 头颅CT、肝肾功能、血电解质、血常规等，连续对患儿进为期12 个月随访。 仔细观察并详细记录其发热次数及最高体温、惊厥复发次数、用药及药物不良反应等情况。其中复发诊断标准为：肛温超过38.5℃（或腋温超过38℃）、同时伴有丧失意识，出现抽搐或阵挛，呼吸困难、口吐白沫、皮肤苍白或发绀、双侧眼球向上转动等临床症状。 癫痫诊断标准：若连续出现超过2 次无热性惊厥，或者只出现1 次无热性惊厥、但同时伴有EEG 痫样放电现象，可诊断为癫痫。

1.3 观察指标

①治疗效果，控制：在观察期内惊厥复发≤1 次，无体温≥38℃高热症状发生，无癫痫发作；有效：在观察期内惊厥复发次数2～3 次，体温≥38℃高热症状发生次数少于3 次，惊厥持续时间明显缩短，无癫痫发作；无效：临床症状和体征无任何改变，甚至加重[3]。②采用韦氏学龄前儿童智力测验量表（WPPSI）及粗大运动功能评估（GMFM-88 项）每6 个月对患儿智力和发育情况评估1 次[4]。 ③不良反应总发生率。

1.4 统计方法

应用SPSS 19.0 统计学软件进行分析数据, 计量资料用（±s）表示,组间比较行t 检验，计数资料用[n(%)]表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 治疗总有效率比较

观察组的治疗总有效率明显高于对照组 （χ2=20.686，P=0.000＜0.05），见表1。

表1 两组治疗总有效率比较[n（%）]

2.2 智力发育情况

两组第1 次WPPSI 评分差异无统计学意义(P＞0.05)， 观察组的第2 次评分明显高于对照组 （P＜0.05）。两组的第1 次和第2 次GMFM-88 项评分均差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表2。

表2 两组患儿智力和发育情况评分比较[（±s），分]

表2 两组患儿智力和发育情况评分比较[（±s），分]

组别对照组(n=208)观察组(n=209)t 值P 值91.19±10.4192.21±9.561.0420.29891.60±9.77106.69±10.4315.2450.00084.94±14.7085.35±15.510.2770.78295.45±6.9194.56±10.761.0050.316 WPPSI 评分第1 次 第2 次GMFM-88 项评分第1 次 第2 次

2.3 不良反应

观察组的不良反应总发生率为3.35%（7/209），明显低于对照组的13.94%（29/208），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前，临床上对于小儿热性惊厥的发病机制尚不明确，有大量研究成果显示由于儿童的中枢神经系统尚未完全发育成熟，容易受到外界不利因素的刺激出现障碍。同时脑组织内的各种生物化学物质处于不稳定状态， 极易引起全身电解质紊乱和酸碱度失去平衡，导致神经递质紊乱和离子通道异常，存在细胞因子激活免疫炎性反应，而且与遗传基因等多种因素有着较为密切的关系[5]。 该病的主要发病诱因是体温超过38℃的临床症状， 引起患儿脑神经系统处于高度兴奋状态，导致脑组织的血液灌注量、脑组织细胞的耗氧量及其代谢发生异常， 造成皮质神经元过度放电，从而造成惊厥症状发生。 如果惊厥发作持续时间较长，而且在较短时间内出现反复发作现象，会过度增加脑组织细胞的耗氧量，引起缺氧、糖代谢紊乱及酸中毒等并发症状，进一步对中枢神经系统和脑功能造成严重损伤，脑神经细胞发生不可逆的损害，以致预后遗留运动功能障碍、智力低下、癫痫综合征等不良后果，严重影响到患儿的健康成长发育[6-7]。 小儿热性惊厥可分为短程单纯性热性惊厥（SFS）和复杂性热性惊厥(CFS)。 SFS 的病情相对较轻，发作次数较少，每次发作时间相对短暂，经过及时有效的治疗，通常预后状况较好， 但是症状较重者有发展为CFS 的风险。 而CFS 的症状相对较为严重， 每次发作时间较长，可在24 h 内反复多次发作，预后较差。 有临床研究显示,短程或单纯型小儿热性惊厥对患儿脑组织造成损伤的概率和程度较低[8]。 如果不能得到及时有效的控制，脑组织呈持续缺氧状态可进一步加重损伤程度，造成脑部神经细胞发生不可逆损伤，导致出现运动障碍、智力低下、行为异常、癫痫等后遗症，严重影响到患儿健康生长发育。 因此，采取积极有效的干预措施对于预防小儿热性惊厥复发具有非常重要的临床意义[9]。

目前临床上主要采用间断应用地西泮与长期口服丙戊酸钠或者苯巴比妥进行热性惊厥复发的预防，具有确切的疗效，但上述药物将带来比较明显的不良反应，尤其是药物的镇静作用可能将原发病的诊断形成掩盖，造成治疗出现延误。 左乙拉西坦是一种新型抗癫痫类药物，主要成分是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，通过与中枢神经的突触囊泡SV 蛋白亚基( SV2A) 相结合， 有效增加神经元细胞内的γ-氨基丁酸的浓度，抑制γ- 氨基丁酸受体的减少。 通过降低易感神经的惊厥阈值及直接抑制兴奋性神经元，调节神经元突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质释放而抑制异常放电，发挥抗癫痫作用[10-11]。该药具有良好的药物代谢动力学特征，血浆中的左乙拉西坦有66%可以原型从肾脏排出，只有少部分需乙酰胺酶转化为稳定的羧酸化合物。 具有易溶于水、生物利用度较高等特点，其生物有效利用率接近100%[12]。血浆蛋白结合率低，具有口服吸收快、药效达到峰值时间短等特性，能迅速穿透血脑屏障，分布于前脑皮质细胞，抑制CA1 区锥体神经元高电压激活的N－型钙通道，阻止GABA 受体的减少，加强GABA 环路的抑制作用，起到抑制神经细胞异常放电的作用[13]。 同时还可对血脑屏障起到保护作用，降低因高热诱导惊厥的发生率，因而其用药安全性相对较高。左乙拉西坦的作用机制与传统的抗癫痫药物不同，与传统抗癫痫药相比，其不良反应和耐受性远优于传统抗癫痫药[14]。该研究结果显示，通过采用左乙拉西坦治疗，观察组的治疗总有效率为93.78%， 明显高于对照组的78.37%（P＜0.05）。 观察组的不良反应总发生率为3.35%，明显低于对照组的13.94%（P＜0.05）。 上述结果与王和生[15]的研究结果中的治疗总有效率观察组为93.03%，对照组为76,74%；不良反应总发生率观察组为4.66%，对照组为18.64%相吻合。

综上所述，左乙拉西坦对儿童热性惊厥复发的预防具有较为显著的临床效果及安全性。