熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者疗效研究*

段楚瑶，陈庆山，汪黎明，贺晓琪

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特发性肝脏损伤，也被称为产科胆汁淤积症，多发生于妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、黄疸为临床特征，血总胆汁酸（total serum bile acid，TBA）和甘胆酸升高为生化表现，对产妇没有显著的不良影响，是一种主要危及围生儿安全的疾病[1，2]。目前，关于ICP的发病机制尚不明确，但根据大量研究实验和临床观察，有部分学者认为其可能与代谢紊乱、基因变异和遗传等因素有关。临床上，用于治疗ICP的药物包括熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、肝素、地塞米松、中药等，其中UDCA作为治疗ICP的一线药物，具有安全、方便、有效、依从性高等特点，临床应用广泛[3]。本研究应用UDCA治疗了ICP患者70例，观察了其临床疗效，现报道结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年3月～2018年4月我院收治的ICP患者70例，年龄24～31岁，平均年龄为（27.31±3.45）岁。孕周为 30～39周，平均为（34.15±2.37）周。参照2015年中华医学会妇产科分会产科学组制定的ICP诊疗指南的标准诊断[4]，在妊娠期间临床出现无其他原因可解释的皮肤瘙痒、肝功能异常，伴或不伴血清TBA水平升高，瘙痒和血清学改变均于产后恢复，孕前无胆道和肝脏病史，纳入研究前未应用过治疗药物。排除标准：合并严重的心肺功能损伤、双胎妊娠者、过敏性皮肤病或对研究药物过敏者。本研究已通过我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 随机将患者分成两组，给予对照组患者地塞米松（湖北天药药业股份有限公司，国药准字 H42020019）10 mg，肌肉注射 1 次 /d[5]，逐渐减量，苯巴比妥0.03口服，3次/d，治疗4周；观察组在对照组治疗的基础上给予熊去氧胆酸胶囊（Dr.Falk PharmaGmbH，注册证号H20150365）250 mg口服，4次/d，治疗4周。

1.3 检测指标 使用上海贤德实验仪器有限公司生产的PUZS-300全自动生化分析仪检测血生化指标；采用高效液相色谱串联质谱法检测血清胆汁酸谱[石胆酸（lithocholic acid，LCA）、UDCA、鹅去氧胆酸 （chenodeoxycholic acid，CDCA）、胆酸（cholic acid，CA）、甘氨胆酸（glycocholic acid，GCA）、牛磺石胆酸（taurocholic acid，TLCA）、总胆酸（total cholic acid，TCA）][5]。

1.4 瘙痒评分标准[6]0分：无瘙痒；1分：偶发瘙痒；2分：间断性瘙痒，无波动；3分：间断性瘙痒伴症状波动；4分：持续性瘙痒。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0软件对数据进行处理分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法计算，等级资料的比较采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后瘙痒评分比较 治疗前，观察组和对照组瘙痒评分分别为（3.0±1.4）分和（3.1±1.4）分（P＞0.05）；治疗4周后，观察组瘙痒评分为（1.1±0.3）分，显著低于对照组（2.3±0.8）分（P＜0.05）。

2.2 两组妊娠结局的比较 观察组早产、产后出血、新生儿窒息等不良妊娠结局的发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组治疗后不良妊娠结局（%）的比较

2.3 两组肝功能指标变化比较 治疗4周后，两组血清ALT、AST和TBIL水平均明显下降，且观察组显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组血清肝功能指标（±s）比较

表2 两组血清肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）观察组 治疗前 35 254.3±54.3 181.5±32.7 36.5±5.4治疗后 25.7±10.0① 42.6±10.3① 21.6±3.8①②对照组 治疗前 35 256.5±52.4 179.3±30.6 36.8±5.7治疗后 85.1±24.3 84.3±11.3 30.5±5.4

2.4 两组血清胆汁酸谱变化比较 治疗4周后，观察组血清UDCA水平显著高于，而血清CA、GCA和TCA水平显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 两组血清胆汁酸谱（μmol/L，±s）变化比较

表3 两组血清胆汁酸谱（μmol/L，±s）变化比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 LCA UDCA CDCA CA GCA TLCA TCA观察组 治疗前 35 0.1±0.0 0.3±0.0 0.4±0.1 3.9±0.2 4.2±0.5 0.1±0.0 8.5±1.1治疗后 0.1±0.0 3.2±0.1① 0.3±0.2 1.2±0.1① 1.6±0.2① 0.1±0.0 1.2±0.3①对照组 治疗前 35 0.1±0.0 0.3±0.1 0.4±0.2 4.0±0.3 4.1±0.6 0.1±0.1 8.4±1.4治疗后 0.1±0.0 2.5±0.2 0.4±0.1 2.4±0.2 2.8±0.5 0.1±0.0 4.2±0.9

2.5 两组不良反应情况比较 在治疗过程中，1例观察组患者出现便溏，止泻处理后症状消失，1例出现恶心，无明显呕吐；对照组无明显不良反应。

3 讨论

ICP是孕产妇特有的并发症之一，可出现在妊娠期的各个阶段，主要发生于妊娠中期以后，只有少数出现于妊娠早期或足月时。ICP的临床症状表现为皮肤瘙痒和黄疸。妊娠期所表现出的瘙痒症状与胆汁淤积所致胆汁酸沉积于皮肤，进而刺激神经末梢有关。瘙痒的严重程度与病情无关，产后数天即可消失，再次妊娠可复发。黄疸一般在瘙痒后1～4周内发生，可一直持续到产后1月内。目前，对该病的发病机制尚无统一的定论，认为可能与孕妇雌激素水平、环境和遗传等因素有关。发病率情况地域性较明显，国内主要以上海、四川等地区发病率较高。ICP所导致的血清学指标异常升高，在妊娠终止后均能快速恢复正常。所以，ICP母亲预后良好，但却可能会对围产儿带来不良的影响，可能会导致早产、胎儿窘迫、窒息、产后出血等情况的发生[7-9]。目前，治疗ICP患者的方法包括一般治疗、胎儿监护、药物治疗、其他治疗及适时终止妊娠等。UDCA作为目前治疗ICP的一线药物，主要功能为恢复肝脏的正常代谢、加强胎盘对胆汁酸的转运、减少胆汁酸的积累、保护肝细胞免受胆汁酸的损伤、增加转运至组织的表面、防止氧化应激和凋亡[10]。UDCA具有亲水性，而胆汁分泌和排泄障碍易致疏水性胆汁酸淤积，口服UDCA后干扰了胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠的吸收，降低血液中的有毒胆盐，进而保护肝细胞膜Na+-K+-ATP酶，促进肝细胞功能恢复，增加排泄和解毒作用。

虽然ICP对产妇没有显著性的不良影响，但其所引起的瘙痒严重影响了妊娠期妇女的生活质量。本组研究中，UDCA可有效降低患者瘙痒程度评分，对于提高孕妇孕期生活质量具有重要的意义。从两组治疗的临床有效率来看，观察组临床效果较好，说明UDCA用于治疗ICP患者效果明显。对90例ICP患者进行UDCA治疗，结果显示临床治疗总有效率为93.3%[11]。从国外研究情况来看，纳入根据瘙痒和肝脏生化指标升高诊断的ICP患者203例，其中157例患者在研究期间接受小剂量的UDCA治疗，治疗两周后，治疗无效患者仅有17例（10.8%），总有效率为89.2%[12]。本研究结果结合国内外研究结果可进一步提示应用UDCA治疗ICP患者的临床有效性较好，但国外研究中关于剂量的大小的确定对治疗效果的影响，本研究未做深入探讨，可在以后的研究中进行深入的研究。

肝脏是合成和从门静脉摄取胆汁酸的唯一场所，肝脏疾病与血清胆汁酸水平之间关系密切。胆汁酸在人体内主要起到参与调节胆固醇的稳态及排泄内源和外源性代谢物，解毒、消化等作用，母体血清TBA水平是诊断和监测ICP最主要的血清学指标[13，14]。胆汁酸毒性在胆汁淤积性肝损伤的病理过程中扮演着重要的角色。当孕妇发生ICP时，血清中升高的胆汁酸水平会引起血管动力学的改变。胆汁酸可通过调节心室心肌与窦房结通道电导和钙动力学，从而降低心率，诱发心律失常。胎儿宫内死亡可能与胆汁酸的异常升高有关。胆汁酸可能直接作用于皮肤表面的感觉神经末梢，从而诱发瘙痒，ICP患者体内胆汁酸水平异常升高，也可使得胎儿体内胆汁酸水平相应增加，胎儿结肠运动可被胎儿体内的高浓度的胆汁酸水平诱发，刺激胎儿排出大量的粪便，加重羊水污染。胆汁酸通过G蛋白偶联胆汁酸受体1（Gpbar 1），诱导NF-KB通路的激活，由此引起滋养细胞炎症因子的上调，导致胎盘中白细胞的异常浸润和炎症。UDCA与胆汁酸竞争结合Gpbar 1，从而抑制胆汁酸引起的滋养细胞炎症反应，提高ICP患者胎儿的生存率[15]。本研究采用UDCA治疗ICP患者，结果显示ICP患者服用UDCA可降低了产妇胆汁酸浓度，改善了胎儿结局，降低了胆汁酸对胎盘的损伤，国内外多项研究结果显示，UDCA对改善ICP患者瘙痒和肝功能安全有效，同时也降低了不良的母婴结局发生率[16-18]。

ICP患者肝功能指标多表现出异常升高，本研究中可以看出，ICP患者在治疗前肝功能指标如ALT、AST水平均高于正常值，治疗后两组患者肝功能指标均有所下降，但观察组肝功能指标显著低于对照组，差异具有统计学意义，印证了UDCA可改善患者的肝功能且治疗效果明显，观察组患者治疗后血清TBA水平低于对照组，差异具有统计学意义，也进一步说明了UDCA相对于其它药物治疗可明显改善胆汁酸异常升高情况。本组患者在治疗过程中并未出现较明显的不良反应，并无患者因药物的不良反应而中途退出研究，在治疗期间并未出现归因于UDCA治疗的并发症，说明本研究应用药物的安全性较高。另外，UDCA治疗可有效降低早产、产后出血和新生儿窒息发生率等情况，有助于孕妇继续妊娠，降低早产儿的发生率及新生儿的死亡率，有利于改善妊娠结局。本组未出现胎儿死亡情况，与精心治疗和护理有很大的关系[19，20]。

综上所述，应用UDCA治疗ICP患者效果显著且安全性高，可有效缓解患者的临床症状，改善患者肝功能，降低不良妊娠发生率。