增强磁共振成像联合血清甲胎蛋白和脱-γ-羧基凝血酶原诊断肝细胞癌临床价值探讨

曹 策，郁义星，王贝贝，赵卫峰

2017年，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布报告指出，每年全球新患原发性肝癌（primary liver cancer，PLC） 人数约为 85.4 万，因PLC死亡者高达81.0万，位于全球恶性肿瘤发病率的前5位和肿瘤相关死因的第2位。PLC的主要病理学类型是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-3]。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）作为经典的常用诊断指标，对于HCC的早期诊断并不理想，慢性肝炎、肝硬化、妊娠期妇女血清 AFP也会升高[4-6]。维生素K诱导蛋白缺乏或拮抗剂-II（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA-Ⅱ）也被称为脱-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）在 HCC 患者血清特异度高，越来越受到关注[7]。钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是一种新型的肝胆特异性MRI增强对比剂，由于其独特的药代动力学特点，能够特异性地被肝细胞摄取吸收，并被分泌到胆道系统中[8，9]。Gd-EOB-DTPA增强 MRI检查显示 HCC在动脉期（主要为动脉晚期）病灶呈不均匀明显强化，偶可见均匀明显强化，在门静脉期或实质平衡期强化明显减弱或降低，在肝胆特异期呈现低信号[10，11]，这种影像学上呈现“快进快出”和肝胆特异期的低信号特点可以用来诊断HCC。本文检测了肝脏疾病患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平，并行Gd-EOB-DTPA增强MRI检查，联合诊断HCC患者，以期客观地评价它们的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年12月～2017年9月苏州大学附属第一医院收治的肝脏疾病患者82例，其中HCC患者56例，男44例，女12例；平均年龄为（59.3±10.1）岁。伴有慢性乙型肝炎者40例和酒精性肝硬化16例。非HCC患者26例（包括乙型肝炎肝硬化9例和酒精性肝硬化4例，肝囊肿13例），男19例，女7例；平均年龄为（54.5±11.0）岁。

1.2 检测指标 采用罗氏Cobas®e 601型全自动电化学发光免疫分析系统检测血清AFP；采用LUMIPULSE G1200全自动免疫分析仪和酶化学发光法检测血清PIVKA-Ⅱ。

1.3 MRI检查 使用美国GE公司生产的Signa HDxt 3.0 T磁共振仪，被检者空腹6 h以上。检查前，签署造影剂注射知情同意书，并按磁共振检查的相关安全操作规范进行检查。先采用阵列空间敏感编码技术（array spatial sensitivity encoding technique，ASSET）校正扫描，然后行上腹部轴位屏气3D FSPGR T1加权成像。在增强扫描时，给予钆塞酸钠（Gd-EOB-DTPA，普美显，拜耳医药保健有限公司，德国柏林）0.025 mmol·kg-1经肘前静脉用高压注射器推注，速度为1.0 ml/s。随后，立即注射同等量的生理盐水进行冲洗。先行上腹部轴位肝脏容积加速采集（liver acquisition volume acceleration，LAVA，TR/TE=2.8/1.2～1.3，激励角为 15°，频宽为83.33，FOV 为 38～42 cm，脂肪抑制，矩阵 320×224，ASSET 3.00 PH，一次采集，屏气时间为 12～16 s，3.6 mm层厚。采用零充填插值算法 ZIP 512×512）重建，注射20 min后再次使用相同方法进行扫描。影像学上呈现“快进快出”和肝胆特异期的低信号特点提示为HCC，不符合该诊断标准者，则定义为非 HCC[10，11]。

1.4 统计学方法 应用IBM SPSS 20.0软件进行统计学分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，对偏态分布的计量资料以[M（Q1，Q3）]表示，采用 Wilcoxon 秩和检验比较不同组间AFP和PIVKA-Ⅱ水平。采用x2检验比较Gd-EOB-DTPA增强MRI在不同组间的诊断效率，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）下面积（area under curve，AUC）分别对各标记物及联合检测诊断的灵敏度、特异度和正确率进行评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCC组和非HCC组血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平比较 HCC组血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平显著高于非HCC组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平[M（Q1，Q3）]比较

2.2 MRI诊断情况 见表2。在MRI上，HCC在动脉期（主要为动脉晚期）病灶呈明显强化，门静脉期病灶扫描强化明显减弱或降低，肝胆特异期呈现低信号，T2相呈高信号（图1）。

图1 HCC患者腹部MRI表现 在S7段有一个直径约为1 cm的病灶，在T1相，动脉期呈现明显高信号，门静脉期信号开始减弱，到延迟期呈明显低信号，而T2相呈高信号

表2 两组Gd-EOB-DTPA检查诊断HCC情况比较

2.3 各指标诊断HCC的效能分析 以非HCC组为对照组，绘制血清AFP、PIVKA-Ⅱ和Gd-EOB-DTPA检查诊断的ROC曲线。结果显示，Gd-EOB-DTPA检查诊断的效能最高（图2，表3）。

图2 血清AFP和PIVKA-Ⅱ与Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断HCC的ROC曲线

表3 各指标诊断效能（%）比较

2.4 血清学指标联合MRI诊断HCC的效能分析 只要有一个试验为阳性即诊断HCC（联合试验Ⅰ），而全部试验为阴性判定为非HCC，而把任一个阴性结果为非HCC，只有全部试验阳性才诊断HCC（联合试验Ⅱ），结果见表4。

表4 不同组合试验诊断效能（%）比较

3 讨论

PIVKA-Ⅱ与正常的凝血酶原比，其γ-羧基谷氨酸结构中1个或多个谷氨酸残基不能完全羧化为γ-羧基谷氨酸，导致其失去正常的凝血功能[7，12，13]。PIVKA-Ⅱ在HCC患者血清升高，其诊断的特异度较高，被认为是一种特异性较强的HCC诊断标志物[14，15]。通过本研究发现，HCC 组血清 AFP和PIVKA-Ⅱ水平分别为 34.5（4.5，594.9）ng/ml和63.5（25.0，2082.0）Mau/ml，显著高于非 HCC 组【分别为 3.4（2.2，11.6）ng/ml和23.0（18.8，28.0） Mau/ml，P＜0.01】。近年来，一些研究证实了血清AFP联合PIVKA-Ⅱ检测可以提高HCC患者早期诊断的灵敏度和特异度[16，17]。

MRI对软组织的分辨率较高，具有组织学特性确定能力，结合动态增强扫描能够对病灶区域的血供特征进行动态地反映，在一些可能混淆的小囊肿与小肝癌方面更具有诊断价值[18]。Gd-EOB-DTPA作为一种新型的MRI增强对比剂，具有非特异性细外对比剂和肝胆特异性对比剂的特点[8，19]。肝硬化结节具有正常的肝细胞结构，而HCC组织中的肝细胞已恶变，不能摄取Gd-EOB-DTPA或摄取的量较低，因而表现为无信号或低信号。通过分析这种影像学的特征以确定HCC的组织病理学诊断是可行性的[20]。由于Gd-EOB-DTPA增强的MRI具有高分辨率，所以可以用来对早期HCC进行检测和诊断，尤其是它可以在肝胆特异期灵敏地显示HCC的特征。在本研究中，Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断的灵敏度、特异度和准确率分别为92.9%、88.5%和91.5%，显著高于AFP诊断的 64.3%、84.6%和67.4%，因而认为Gd-EOB-DTPA增强MRI相对于血清AFP检测，诊断HCC的价值更高。

在实际临床工作中，单纯依靠血清肿瘤标志物的检测诊断HCC往往具有一定的局限性，联合检测成为提高诊断效率的一种重要方法。在本研究中，我们通过联合试验I和联合试验II可分别将灵敏度和特异度提高到98.2%和100.0%，三者联合检测可明显提高诊断效率。