非布司他治疗慢性肾脏病4～5期合并痛风伴高尿酸血症15例临床观察

陈运转　段喜梅

【摘 要】目的：观察非布司他片治疗慢性肾脏病4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者的临床疗效及安全性。方法：将28例慢性肾脏病4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者随机分为治疗组15例和对照组13例。对照组给予严格的优质低蛋白饮食、低嘌呤饮食及慢性肾脏病4～5期常规治疗方案;治疗组在对照组治疗基础上给予口服非布司他每日20 mg。2组均以4周为1个疗程。观察2组治疗前后血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平，计算肾小球滤过率变化，同时观察药物不良反应。结果：治疗后，治疗组血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平较治疗前明显下降，肾小球滤过率较治疗前升高，差异均有统计学意义（P < 0.01）。对照组血尿酸、血肌酐、尿素氮及肾小球滤过率较治疗前无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05）。2组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗期间，所有患者无痛风发作，治疗组4例出现反酸症状，其余患者均未出现肝功能异常及白细胞计数下降等不良反应。结论：慢性肾脏病4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者接受非布司他治疗，短期内可降低血尿酸，且能够延缓肾脏病进展，同时无严重不良事件发生。

【关键词】 慢性肾脏病;痛风;高尿酸血症;非布司他

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Febuxostat in the treatment of chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia.Methods：Twenty-eight cases of chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia were randomly divided into a treatment group（15 cases）and a control group（13 cases）.The control group was strictly required high-quality，low-protein and low-purine diet and given routine treatment.The treatment group was given febuxostat（20 mg·d-1）on the basis of the treatment for the control group.Two groups were treated for 4 weeks as a course of treatment.The levels of serum uric acid，creatinine and urea nitrogen were observed before and after treatment，the glomerular filtration rate was calculated，and the adverse drug reactions were observed.Results：After treatment，the levels of serum uric acid，creatinine and urea nitrogen in the treatment group were significantly lower than those before treatment，and the glomerular filtration rate was higher than that before treatment，with statistical significance（P < 0.01）.There were no significant changes in serum uric acid，creatinine，urea nitrogen and glomerular filtration rate before treatment in the control group，with no statistical significance（P > 0.05）.There was a significant difference between the two groups（P < 0.05）.During the treatment，all patients had no gout attack，four patients in the treatment group had acid reflux symptoms，and the rest had no adverse reactions such as abnormal liver function and decreased white blood cell count.Conclusion：Febuxostat can lower hypouric acid and delay the progress of kidney disease without serious adverse in the treatment of patients with chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia.

【Keywords】 chronic kidney disease;gout;hyperuricemia;Febuxostat

高尿酸血癥是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见合并症，并且是CKD进展的独立危险因子，与CKD的不良预后相关，血清尿酸升高水平与肾小球滤过率（eGFR）的下降速度有关[1]。因此，有效控制高尿酸血症对延缓肾脏病的进展至关重要。然而，CKD患者尤其是CKD 4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者选择降尿酸药物一直困扰着临床一线医生，从降尿酸药物的分类看，促进尿酸排泄的药物对于中重度肾功能不全患者疗效甚微且加重肾损害，如苯溴马隆，2017年《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》明确指出，eGFR < 20 mL·min-1·（1.73 m2）-1

的患者禁用;另一类抑制尿酸生成的药物，主要包括别嘌醇和非布司他，而上述专家共识及《2016中国痛风诊疗指南》中亦明确指出别嘌醇禁用于CKD 5期的患者。非布司他作为一种新型的选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，能选择性地抑制XO，且不受酶氧化还原状态影响，不良反应较小;与此同时，其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性。因此，该药的问世，解决了临床医师的一大困扰。根据药代动力学特点，非布司他在CKD 1～3期患者中应用无需调整剂量，CKD 4～5期患者慎用，目前对于重度肾功能不全（CKD 4～5期）患者应用该药疗效及安全性的相关报道仍较少。本研究旨在评价非布司他治疗CKD 4～5期合并痛风伴高尿酸血症的疗效及安全性，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年1月在郑州市第一人民医院肾病风湿科就诊的门诊和住院CKD 4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者28例，随机分为治疗组15例和对照组13例。治疗组男11例，女4例;年龄31～69岁，平均（46.15±10.32）岁;原发病：糖尿病肾病6例，慢性肾小球肾炎4例，高血压肾损害3例，痛风性肾病2例。对照组男9例，女4例;年龄35～71岁，平均（49.37±11.21）岁;原发病：糖尿病肾病7例，慢性肾小球肾炎3例，高血压肾损害2例，痛风性肾病1例。所有患者既往有痛风发作史。2组患者在性别、年龄、病程、原发病等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①按照CKD-EPI公式计算，eGFR≤29 mL·min-1·（1.73 m2）-1;②既往有痛风发作史，符合1997年美国风湿病学会（ACR）急性痛风性关节炎诊断标准;③血尿酸水平：男性和绝经后女性 > 420 μmol·L-1（7.0 mg·dL-1），绝经前女性 > 360 μmol·L-1（6.0 mg·dL-1）。

1.3 排除标准 ①无法配合治疗者;②肝功能异常者（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）> 正常值1.5倍;③白细胞计数（WBC）< 4.0×109·L-1，血小板计数 < 100×109·L-1或有其他血液系统疾病者;④恶性肿瘤、应用糖皮质激素和免疫抑制剂者;⑤使用氯沙坦钾和贝特类降脂药物者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予严格的优质低蛋白饮食、低嘌呤饮食，控制血压、血糖及CKD 4～5期常规治疗方案;治疗组在对照组治疗基础上给予非布司他（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20130058，规格40 mg）20 mg·d-1口服;连续治疗4周。

2.2 观察指标 观察2组治疗前后血尿酸、血肌酐、尿素氮水平并计算eGFR，同时观察并记录患者治疗过程中及治疗后是否出现WBC下降、肝功能异常、胸闷、胸痛和消化道溃疡等不良反应。

2.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组患者治疗前后实验室指标比较 治疗后，治疗组血尿酸、血肌酐及尿素氮水平较治疗前下降，eGFR水平较治疗前升高，差异有统计学意义

（P < 0.01）。对照组血尿酸、血肌酐、尿素氮及eGFR较治疗前均无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组血尿酸、血肌酐及尿素氮水平优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 不良反应 治疗期间所有患者均未出现痛风发作，有4例患者出现反酸症状，给予质子泵抑制剂后症状缓解，继续服用非布司他完成治疗;所有患者均未出现WBC及血小板计数下降、肝功能损害、胸闷、胸痛等不良反應。

4 讨 论

有证据显示，血尿酸水平与CKD的进展密切相关。韩国一项流行病学资料显示，男性无症状高尿酸血症CKD患者肾功能进展风险较血尿酸正常的患者明显增高[2]，而日本的一项队列研究发现，高尿酸血症是eGFR下降的一个独立危险因素[3]。因此，降低血尿酸水平可能会延缓CKD的进展。然而我国CKD合并痛风伴高尿酸血症患者并未及时得到医生及患者足够重视，原因除患者自我意识欠缺外，最重要的是担心降尿酸药物的肾损害。如前所述，根据相关指南，非布司他的问世为临床一线医生的诊治提供了依据。且既往研究证实，非布司他用于治疗CKD合并痛风伴高尿酸血症患者时，不仅能够降低血尿酸水平，并且能够延缓肾小球滤过功能下降。一项荟萃分析显示，非布司他能够延缓轻中度CKD的进展[4]。美国一项研究显示，非布司他能够使2型糖尿病肾病动物模型的血尿酸水平达标，同时降低蛋白尿水平，而且能够降低肾脏转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子、胶原蛋白4，及间充质标志物（FSP1和波形蛋白）的表达[5]。另外，SAAG等[6]进行一项多中心随机双盲安慰剂对照研究发现，非布司他30 mg（每日2次）、非布司他40 mg或80 mg（每日1次）分别能使68.8%、45.2%的痛风伴中重度肾功能不全的高尿酸血症患者血尿酸水平达标，但是该研究未纳入CKD 5期的患者。本研究中经过4周非布司他治疗后，患者血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平较治疗前明显下降，eGFR升高（P < 0.01）。提示非布司他在降低血尿酸水平的基础上，有延缓肾脏病进展的作用，同时治疗过程未出现严重不良反应导致难以继续治疗的情况。

综上所述，非布司他治疗CKD 4～5期合并痛风伴高尿酸血症患者，短期内可获得较好疗效，且肾功能有所改善，治疗期间无严重不良反应发生，安全性较好。

5 参考文献

[1] BEN-DOV IZ，KARK JD.Serum uric acid is a GFR independent long-term predictor of acute and chronic renal insufficiency： the Jerusalem Lipid Research Clinic cohort study[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26（8）：2558-2566.

[2] RYOO JH，CHOI JM，OH CM，et al.The association between uric acid and chronic kidney disease in Korean men：a 4-year follow-up study[J].J Korean Med Sci，2013，28（6）：855-860.

[3] ISEKI K，ISEKI C，KINJO K.Changes in serum uric acid have a reciprocal effect on eGFR change：a

10-year follow-up study of community-based screening in Okinawa，Japan[J].Hypertens Res，2013，36（7）：650-654.

[4] ZENG X，TANG Y，HU K，et al.Three-week topical treatment with placenta-derived mesenchymal stem cells hydrogel in a patient with diabetic foot ulcer：A case report[J].Medicine（Baltimore），2017，96（51）：e9212.

[5] KOMERS R，XU B，SCHNEIDER J，et al.Effects of xanthine oxidase inhibition with febuxostat on the development of nephropathy in experimental type 2 diabetes[J].Br J Pharmacol，2016，173（17）：2573-2588.

[6] SAAG KG，WHELTON A，BECKER MA.Impact of febuxostat on renal function in gout patients with moderate-to-severe renal impairment[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（8）：2035-2043.

收稿日期：2019-04-15;修回日期：2019-05-28