应用Logistic回归分析方法研究肺部良、恶性磨玻璃结节的HRCT影像特征

祁 闻 赵 红 王龙胜 郑穗生 杨 进 张小艳

磨玻璃结节(ground glass nodule，GGN)是指在高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)图像上表现为密度轻度的增加，但其内的支气管及血管束仍可展示出来，其病理基础是由于肺泡内部的细胞个数增加、气体含量下降或者肺泡间隔增厚等导致的[1]。目前，随着GGN检出率的提高，GGN引起了人们越来越多的注意，因为它很可能提示潜在的早期肺癌,如能早期明确诊断，术后5年生存率可达 80%以上[2]。依据GGN内部有无存在实性组织成分可进一步分为单纯GGN(pure ground glass nodule,pGGN)及混合GGN(mixed ground glass nodule，mGGN)[3]。相关数据表明约10%～25%的侵袭性腺癌及30%的良性病变的影像表现均可以为GGN，所以，它是一种有特征性但非特异性的征象[4]。本研究旨在分析GGN的HRCT影像征象与良、恶性之间的相关性，总结恶性GGN的影像特征，正确认识GGN并作出及时的诊治。

资料与方法

1.研究对象及病例选取标准：收集安徽医科大学第二附属医院放射科2016年1月～2017年12月进行HRCT检查的96例GGN患者的临床及影像信息，其中男性40例，女性56例，患者平均年龄62.31±12.46岁。病例纳入标准：经过手术或活检病理确诊的良、恶性GGN；病例排除标准：①双肺内多发GGN；②既往有基础疾病史、恶性肿瘤史及有远处转移征象者；③呼吸控制欠佳及其他原因导致HRCT图像质量不佳而影响观察者。

2.仪器与方法：(1)仪器：采用美国GE公司的LightSpeed VCT 机扫描，扫描参数：管电压140kV，管电流130mA，层厚5.00mm，采用高分辨骨算法重建，重建层厚1.25～2.00mm。(2)检查方法：检查前需对患者进行严格的呼吸训练，以保障扫描图像的质量，扫描时按正常胸部范围包全。扫描结束后收集原始数据，并结合各种重组技术如多平面重建(multiplannar reconstruction,MPR)、最大密度投影(maximum intensity projection,MIP)、容积再现(volume rendering,VR)等，获得多方位，多平面的图像，更全方面展示病灶的影像特征。

3.主要观察数据：(1)参考相关文献[5]：按病灶最大层面上长短径的平均值大小分成3组：≥3.0cm,1.0～2.9cm,≤0.9cm)。(2)形态指标：形状(不规则形、圆形/类圆形)、边缘(分叶征、毛刺征)、界面(GGN边界可分为：模糊、清楚光整、清楚毛糙)、密度(分为pGGN、mGGN)、内部结构(囊状透亮影、空泡征、支气管征)、邻近结构(血管集束征、胸膜凹陷征)[6]。由两名高年资医生分析图像，取其一致性结果为准；意见分歧时，请上一级医生会诊并确认结果。

4.Logistic模型建立与统计学方法：采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行统计分析处理，单因素分析采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。选取有统计学意义的影像征象进入回归模型，并建立回归方程式。以GGN的良、恶性作为因变量(良性GGN=0，恶性GGN=1)，以下影像征象为自变量，将多分类变量病灶的大小及界面转换为哑变量。在设置哑变量时，以赋值为0的类别为参照。具体赋值如下：病灶的直径(≤0.9cm赋值为0，1.0～2.9cm赋值为1，≥3.0cm赋值为2)，形状(不规则形=0，圆形/类圆形=1)，分叶征(无=0，有=1)，毛刺征(无=0，有=1),界面(模糊=0，清楚光整=1，清楚毛糙=2),密度(pGGN=0，mGGN=1),空泡征(无=0，有=1)，囊状透亮影(无=0，有=1),支气管征(无=0，有=1),血管集束征(无=0，有=1)，胸膜凹陷征(无=0，有=1)；并用接受者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线法评价Logistic模型的预报能力。

结 果

1.一般情况：96例GGN患者经过手术或活检病理确诊后，其中良性44例，恶性52例(包括原位腺癌15例，微浸润腺癌18例，浸润腺癌19例)。

2.良、恶性GGN单因素分析：单因素分析显示，性别、年龄在两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，而密度(pGGN/mGGN，图1、图2)、分叶征(图3)、毛刺征、界面征(模糊、清楚光整、清楚毛糙)、囊状透亮影(图4)等5种影像征象之间比较差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

图1 右肺上叶mGGN的HRCT图像患者，女性，66岁，右肺上叶良性结节。胸部HRCT示右肺上叶mGGN，内伴少许实性成分。镜检该处肺组织中碳末沉积， 较多炎性细胞浸润及间质纤维组织增生

图2 右肺上叶pGGN的HRCT图像和VR图展示 患者，男性，51岁,右肺上叶微浸润性腺癌。A.胸部HRCT示右肺上叶类圆形pGGN；B.经过后处理的VR图，可见病灶表面不平坦

图3 右肺上叶mGGN的HRCT图像患者，男性，64岁，右肺上叶浸润性腺癌。胸部HRCT示右肺上叶不规则mGGN，内见充气扩张的支气管影，呈分叶状

图4 左肺上叶mGGN的HRCT图像患者，男性，64岁，左肺上叶浸润性腺癌。胸部HRCT示左肺上叶不规则mGGN，病灶内及边缘见多发囊状透亮影(假大空征)

3.良性GGNLogistic回归分析：本文根据单因素分析结果及样本量大小，共选取了分叶征、毛刺征、界面征(模糊、清楚光整、清楚毛糙)、囊状透亮影及密度等5种影像征象进行回归分析，最后一步共筛选出3个自变量，其中分叶征、清楚但毛糙的边界及毛刺征是恶性GGN的危险因素(表2)，回归方程：Logistic(P)=-2.494+1.987×分叶征+(2.664×边界清楚但毛糙+0.759×边界清楚光整)+1.444×毛刺征；上述Logistic回归方程经Hosmer and LemeshowTest进行拟合度检验，χ2=1.704，γ=7，P=0.974，表明方程的拟合有统计学意义，并可以正确分类85.40%的研究对象，即该模型的敏感度P代表诊断恶性的概率，若P≥0.5预报为恶性，P<0.5预报为良性，则预报的准确度高达85.40%，且其特异性为81.80%、敏感度为88.50%，阳性和阴性预测值分别为85.19%、85.71%。

表1 良、恶性GGN影像学特征的对比分析[n(%)]

表2 良、恶性GGN影像征象Logistic多因素回归分析

4.Logistic回归预测模型的ROC曲线分析：以模型中判断良、恶性GGN概率的预测值绘制ROC曲线(图5),曲线下面积(area under the curve,AUC)为判断指标检验模型拟合效果,AUC为0.907±0.031(P=0.000),95% CI:0.845～0.968,表明曲线的拟合优度及预测效果较好,该模型可用于预测GGN的良、恶性。

图5 Logistic回归模型预报能力的ROC曲线

讨 论

肺癌的发生率逐年上升,其病死率在恶性肿瘤中位居第1位[7，8]。正确认识 GGN，做出正确处理，有利于提高患者的生存率并改善预后。HRCT可用于仔细观察病灶内的微细结构，而普通厚层CT存在部分容积效应，对病灶的认识会出现偏差。研究发现部分结节在5mm层厚的CT上可呈现为GGN,而在1mm层厚上却被证实为实性结节[9]。所以采取HRCT扫描可以更好地观察肺部GGN的影像特征，从而准确评估其良、恶性指标。

良、恶性GGN存在不同的病理学基础[10]。早期腺癌主要是肿瘤细胞沿着肺泡壁呈贴壁式生长，若不伴有肺泡壁塌陷或间质、血管的浸润，影像上则表现为pGGN；但随着肺泡壁的塌陷及肺泡腔大量渗出的形成，病灶密度开始增高，则表现为mGGN。有研究结果表明GGN中实性的成分越多，恶性的可能性越大，其侵袭性也就越大[10,11]。在本研究的单因素分析结果中也证实了病灶密度是否均匀，在鉴别良、恶性GGN中有一定的诊断价值，但是该征象并不是恶性GGN的主要危险因素。

分叶征和毛刺征的出现常提示是恶性GGN。分叶征的病理基础是指位于病灶边缘的肿瘤细胞在生长过程中由于分化水平及生长快慢的不一样，或者在遇到周围组织结构时，生长受到了限制，从而形成不同程度的分叶状改变。在本次入选的96个病例中，良性GGN 44例，恶性GGN 52例；其中具有分叶征的良性GGN只有6例(约占13.64%)，而恶性病例中有37例(约占71.15%)符合，这与以往大部分研究结果表现一致[12,13]。毛刺征的形成机制有两种：①病灶周围的小血管、淋巴管及小气管被癌性或炎性组织浸润;②纤维组织形成的收缩力对周围肺组织的牵拉。其中，良性结节的毛刺常由纤维结缔组织组成，一般比较长而且柔软；本组单因素分析结果显示，具有毛刺征的GGN恶性率约占59.62%，且多表现为细短毛刺，差异有统计学意义(χ2=15.038，P=0.000)，而其Logistic分析结果也证明了毛刺征是GGN的危险因素。

肿瘤与正常肺组织的界面是否清晰光整，对于诊断良、恶性GGN有重要的价值。病理上，肿瘤组织与邻近结构分界一般比较清楚，当其向周围组织浸润时可导致病灶的边缘显示毛糙；而对于炎性病变，由于分泌物的渗出，其边界大多模糊不清。根据以往的研究结果，一般将其分为3种类型：①病灶的边界模糊且显示不清；②病灶的边界清楚而且光整；③病灶的边界虽然清楚，但周围毛糙[10]。本研究多因素分析结果表明,具有清楚毛糙界面的GGN与具有模糊界面的GGN比较，其恶性危险度是14.353，而具有清楚光整界面的OR=2.136，P=0.331，提示边界的清楚光整在鉴别良、恶性GGN之间的影响尚未确定。同时，在Fan等[12]、Nambu等[14]研究中也发现清楚毛糙的界面更多见于恶性GGN，这与本研究结果是一致的。

在腺癌的发展过程中，当附着于肺泡壁的肿瘤细胞脱落并形成碎屑，阻塞小的引流支气管，会形成单向的支气管活瓣，导致几个肺泡甚至次级肺小叶发生囊状扩张。影像上表现为一个或多个、形态规则或不规则的囊状透亮影，其边缘可残存部分磨玻璃影，一般像这种扩张的含气空腔体积较大，多类似于病灶坏死形成的空洞[6]。但由于其机制不同及影像表现的差异，所以也有研究者将其称为“假大空征”[6]。在现有收集的恶性GGN 病例中有19例(约占36.54%)具有此征象，且χ2检验表明该征象在良、恶性GGN之间差异有统计学意义，但最终Logistic回归分析认为假大空征并不是恶性GGN的危险因素，这与部分文献报道不一致，分析出现这种差异的原因，很可能是与部分自变量之间存在共线性有关，且其他影像征象的特异性较高，导致了该指标自身的特征被掩盖，这在今后的研究中笔者会通过加大样本量来进一步改善。

除了以上所述的3种危险因素之外，本研究还分析了病灶的形态及邻近结构的改变，所收集的良性GGN中表现为圆形或类圆形者共21例(约占47.73%)符合，病理结果多为局限性肺泡间隔纤维化、间质的血管充血，或者肺泡腔内少许碳末沉积；而恶性病例中仅28.85%表现为圆形或类圆形的GGN，其单因素统计学结果表明，病灶的形态在鉴别良、恶性GGN中无统计学意义，这与Namba等[14]、许海兵等[15]研究结果一致。另外，本研究中病灶的支气管征、胸膜凹陷征及血管集束征等在良、恶性GGN的鉴别中并不具有明显差异性，这与李铭等[16]的研究结果一致。

综上所述，随着对良、恶性GGN影像征象的深入了解，往往会发现单一的影像指标在良、恶性结节诊断中存在交叉重叠，这就导致了其预测的准确性减低。而多因素分析可以有效提高恶性GGN诊断的准确率、敏感度及特异性，这从一定程度上打破了单一影像指标诊断的局限性。本研究表明，一个具有分叶征、毛刺征及清楚毛糙界面的GGN，很大程度上提示恶性病变，可以作为综合判断良、恶性GGN的可靠指标，并为临床医生提供指导。而且本组Logistic回归方程的预报准确率高达85.40%, 其预测概率的AUC=0.907，提示该模型预测效果较好。