肺静脉狭窄介入治疗的现状与发展

张辉 胡海波

肺静脉狭窄（pulmonary venous stenosis，PVS）是指由先天或后天因素造成肺静脉管腔狭窄进而导致血液回流受阻的一系列临床疾病，常见的累积部位有肺静脉开口、肺外肺静脉、肺内肺静脉、肺静脉-左心房吻合口等，可分为先天性肺静脉狭窄（congenital pulmonary venous stenosis，CPVS）和获得性肺静脉狭窄（acquired pulmonary venous stenosis，APVS）。CPVS常见于先天性心脏病复杂畸形。APVS是完全或部分性肺静脉畸形引流矫治术后一种常见的严重并发症，也可并发于特发性纵隔纤维化、胸部放疗、恶性肿瘤浸润、心包炎和组织胞浆菌病等。然而，近年来随着心房颤动（atrial fibrillation，AF）射频消融术（radiofrequency catheter ablation，RFCA）的普及，术后并发PVS的报道也越来越多。PVS作为AF肺静脉隔离术（pulmonary vein isolation，PVI）的严重并发症，其发生率因RFCA术式的改良和术者经验的积累而在过去几年中下降到1%～3%［1-2］，但是因AF的PVI越来越普遍，PVS发病率仍然很高。

1991年，支架置入术首次用于治疗PVS［3］。此后，各大中心也逐步进行了经导管介入治疗PVS的经验探索，关于PVS支架置入术的文献局限于小规模的病例报道。因为PVS具有年龄双峰的分布特点，所以患者往往分为两大类：一类是以肺静脉畸形引流外科矫治术后狭窄和CPVS为主的患儿；另一类是以RFCA后APVS为主的成人患者。患儿以外科治疗（心包补片扩大术、内膜剥脱术、原位心包无缝缝合术）为主，以经导管介入治疗为辅［4-8］；而成人患者则以经导管介入治疗为主［9］。自2003年以来，全世界已有多个国家的诊治中心进行了相关经验的探索。Qureshi等［10］为19例AF消融术后PVS患者实施经导管介入治疗以来，这项技术在多个中心取得了较大发展，为大规模的临床应用积累了宝贵的丰富经验。虽然经导管介入治疗PVS已经被多个国家的治疗中心所接受，但是这项技术的最佳治疗方案仍然存在争议。较高的再狭窄率、介入器械的选择与研发是主要限制因素。国内目前相关经验较为匮乏。现将PVS经导管介入治疗所涉及的几个主要问题综述如下。

1 适应证选择问题

2011年美国心脏协会关于肺静脉狭窄的指南对肺静脉血管成形术与支架置入术建议如下：（1）Ⅰ类推荐为RFCA后明显的APVS或年龄较大的儿童和青少年肺移植术后或由于肿瘤导致外部压迫而产生的APVS。（2）Ⅱa类推荐为异常肺静脉连接外科矫治术后的PVS（仅肺静脉血管成形术）。（3）Ⅱb类推荐为孤立性先天性PVS；婴儿或年龄较小的儿童肺移植术后或由于肿瘤导致外部压迫而产生的APVS、异常肺静脉连接外科矫治所致PVS术后（仅支架置入术）。（4）Ⅲ类推荐为与其他需要手术治疗的先天性心脏病有关的PVS［11］。也有学者将PVS的治疗适应证归纳为：（1）有症状的PVS；（2）单个部位的肺静脉狭窄超过70%或者多个同侧肺静脉的狭窄超过60%［12］。而支架置入术一般用于初始导管球囊扩张几乎无效者、肺静脉内膜闭塞者或球囊扩张后再狭窄者［13］。对重度PVS患者行早期经导管介入治疗，可避免不可逆性肺动脉高压的发生。晚期开通既不利于肺缺血再灌注的恢复，易使病变血管发展成慢性肺静脉闭塞（pulmonary venous occlusion，PVO），也不利于血管的再生，同时易增加再狭窄发生率［13-14］。

2 介入器械与导管技术问题

2.1 球囊选择

用于PVS的球囊有普通球囊、切割球囊和药物洗脱球囊（drug coated balloon，DCB）等。普通球囊一般用于维持短期效果或支架置入前的预扩张等。Seale等［15］对切割球囊治疗PVS进行了初步探索，认为切割球囊血管成形术对于儿童PVS的缓解是安全的，但这种缓解是暂时性的，持续时间短，往往需要多次干预。Peng等［16］比较了普通球囊和切割球囊血管成形术对于先天性和外科矫治术后PVS患者的影响，结果显示，二者均可降低PVS部位两侧的压力差和增加部位的血管腔内径，但均不能有效治愈该病。Rosenberg等［17］尝试用紫杉醇DCB治疗肺静脉支架内再狭窄，发现紫杉醇DCB的长期疗效较好，对于肺静脉支架内再狭窄的治疗是可行的。综上所述，单独球囊扩张被认为是非常成功的，但是中期疗效有限［13，16，18］。

2.2 支架选择

用于PVS的支架有裸金属支架（bare metal stent，BMS）、冠状动脉支架（coronary artery stents，CAS）、药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）等。DES与大直径-BMS的优缺点比较见表1［19］。

表1 药物洗脱支架和裸金属支架优缺点比较

一般来说，BMS是PVS经导管介入治疗的首选。经导管介入治疗后肺静脉的长期通畅性和避免再狭窄依赖于更大直径的支架（直径≥10 mm）［13，20-21］，而现有的CAS相对于PVS的直径来说较小。因此，通常将用于外周血管经导管介入治疗的大直径球囊和支架用于PVS的经导管介入治疗中。然而，这些大直径-BMS的长度太长，有损伤分支血管或凸出于左心房的危险［12］。此外，支架长度可能在支架栓塞中起作用［22］。由于支架最大直径受狭窄处面积的限制，但周围正常静脉段顺应性高，因此支架难以沿整个支架长度进行适当的贴壁，使得支架与肺静脉壁之间易于形成血栓。所以，我们迫切需要一些长度短、直径大的支架。相比于普通球囊扩张和BMS置入，PVS血管成形术中DES的长期改善作用已被证实（DES能在一定程度上降低再狭窄率，但不能避免再狭窄）［23］。由于纤维化和内膜增生是再狭窄的关键因素，因此使用DES治疗冠状动脉病变似乎是一种可行的选择［19］。但因尺寸不合适，DES的使用受到限制。有学者尝试将小直径DES用于小儿患者。Cory等［18］在评估静脉丢失率时，发现DES的效果似优于BMS或单纯球囊扩张（balloon angioplasty，BA）。这表明，与相似直径的BMS相比，DES的免疫调节作用可能对PVS有益。且该研究是根据适用性来选择DES类型而非特异性免疫调节作用。Self-apposing DES的支架直径为6 mm，比标准DES直径大，适用于中度PVS［24］。此外，该支架置入时压力较小，能减少血管破裂，这在静脉经导管介入治疗中尤为重要；同时，静脉管壁中无动脉粥样硬化，该支架易于校准，对于预防支架内血栓形成至关重要。

2.3 导管技术：导丝、导管、鞘管的选择

2.3.1 导丝 （1）0.032 in（1 in=2.54 cm）软直头导丝；（2）0.035 in “J”型加硬交换导丝，决定治疗时将该导丝置入PVS段远端；（3）0.035 in指引导丝。在PVS较严重或几乎完全闭塞，加硬交换导丝无法进入肺静脉的情况下，可换为0.014 in的冠状动脉导丝进行尝试［25］。探测肺静脉口时，应使用软头导丝，谨防使用亲水性导丝，以免肺静脉穿孔导致大出血。若CT 检查显示肺静脉完全闭塞（这种情况常发生于肺静脉口处，如行左心房造影，在靠近闭塞口处可见一凹陷）可使用偏硬或亲水性导丝进行探查，看导丝能否进入肺静脉口凹陷处［2］。

2.3.2 导管 （1）4 F或5 F猪尾导管：放置于升主动脉，指导房间隔穿刺，监测主动脉压；（2）多功能导管（带端孔）：插入肺静脉用；（3）4 F Glide导管：备用，多功能导管插入肺静脉失败时使用。如果多功能导管较硬不适合送入肺静脉口时，可改用软导管，如Glide导管。

2.3.3 鞘管 （1）8.5 F SL-1鞘管（圣犹达医疗，美国），通过该鞘管导入多功能导管和PTCA球囊，右肺静脉探查宜选用SRO鞘管（圣犹达医疗，美国）或Agilis鞘管（圣犹达医疗，美国）；（2）9 F 30 cm鞘管，从左股静脉插入该鞘，用于导入心腔内超声心动图（intracardiac echocardiography，ICE）导管（西门子医疗，美国）；（3）4 F或5 F鞘管，通过该鞘送入猪尾导管至升主动脉，指导房间隔穿刺并监测主动脉压力；（4）7 F鞘管，置入右股静脉内，用于房间隔穿刺。

2.4 操作技巧与策略

肺静脉解剖位置的特殊性使得导管进入肺静脉成为技术难点。为确保导管能通过房间隔进入位于左心房后部的肺静脉，在常规使用Millins鞘管和扩张器时最好使用SL-1或SRO（圣犹达医疗，美国）导管。将Millins鞘管导入右上和右下肺静脉非常麻烦，因此在进入右侧肺静脉时，有时需要使用可控导管（Agilis NxT，圣犹达医疗，美国）。通过顺时针旋转Agilis NxT导管位于近端手柄中的旋钮，可操纵其锥形不透射线的尖端成角度（最多90°）。此机制允许0.014 in或0.035 in导丝的方向旋转，并为其提供良好的后备支撑［26］。

Export导管（雅培公司，美国）［26］：Export吸引导管，其全管壁可编织技术提供了卓越的可跟踪性和抗扭结性，所以我们可以操纵导管机动地进入四个肺静脉及其分支。此外，其柔软、无创伤的尖端可防止损坏左心房壁和肺静脉。与rapidexchange导丝管腔分离的抽吸尖端端孔，也可用于记录腔内压力梯度，并进行选择性肺静脉注射。

穿刺部位选在卵圆窝水平最为理想，穿刺部位太高或太靠后，导管进入肺静脉均非常困难［2］。房间隔穿刺部位靠前有助于进入右下肺静脉，靠后有助于进入左上或左下肺静脉。若患者曾多次行房间隔穿刺术，则房间隔易变厚及纤维化，穿刺针容易向上滑动，导致穿刺部位高。此时，可将穿刺针手动塑形，加大弯曲度，以确保在卵圆窝处顺利穿刺。如穿刺仍然困难，可使用SafeSept针和射频穿刺针穿刺。

3 疗效与随访问题

PVS患者的疗效与治疗方案的选择、适应证的把握、及时干预和术后的密切监测、随访密切相关。目前，肺静脉球囊扩张术和支架置入术被认为是治疗PVS患者安全有效的手段。Prieto等［13］对44例PVS患者的80根血管进行了经导管介入治疗，发现支架置入术（特别是直径≥10 mm的支架）比球囊扩张术的再狭窄率更低。早期转诊通过降低靶血管萎缩可以改善肺静脉的长期通畅性。大多数PVI后的PVS患者可通过导管介入改善症状。Fender等［22］对124例PVS患者的219根血管进行了介入治疗，提出：首次经导管介入治疗的类型（支架或球囊）在即刻成功方面没有差别；然而相比于球囊扩张，支架置入术极大地降低了肺静脉再狭窄的风险。虽然PVS的患儿行经导管介入治疗被认为是一种姑息性治疗［6-7］，但是Cory等［18］评估了PVS患儿经导管介入治疗的存活率，展示了DES置入术在患儿中的合理结果。然而DES有其内在的局限性，最大额定直径只有4 mm。Schoene等［12］的非随机研究指出，其研究数据和目前已公布的研究更倾向于将支架置入术作为RFCA后严重PVS患者的一线治疗方法。Fender等［25］探索了RFCA后PVO经导管介入治疗策略，发现原来经增强CT诊断为PVO的患者，通过侵入性检查发现1/3患者存在微小通道，可以成功地进行导管介入治疗，但术后再狭窄仍较常见；该研究还显示，成功经导管介入治疗后再狭窄的长期风险在PVO和严重PVS中相似，强调了在肺静脉完全闭塞前及时诊断和治疗的重要性。潘欣等［27］回顾性分析了5例RFCA后严重PVS患者，认为支架置入术治疗AF RFCA后严重PVS是安全、可行的，能改善血流动力学，缓解症状；但支架内再狭窄发生率较高，应置入大直径支架，并早期介入干预。上述临床研究的对比见表2。

4 并发症与防治问题

（1）血管并发症：包括穿刺部位血肿、动静脉瘘、假性动脉瘤等。（2）房间隔穿刺相关并发症：包括心脏压塞、空气栓塞以及左心房血栓形成等。（3）支架移位：支架移位是罕见并发症，可发生于支架置入术后，将器械通过或撤出置入支架的肺静脉时，一旦发生支架移位，需外科或介入及时处理。（4）肺静脉损伤：导丝所致的周围肺静脉穿孔、出血需要气管插管和正压通气，肺静脉撕裂所致的血胸需要放置胸管。（5）术后晚期并发症：血栓再狭窄、支架内血栓、血栓栓塞等。

表2 重要临床研究的对比

5 前景与展望

PVS越来越受到临床的重视，国外学者已进行了不少相关经验探索。PVS患者的经导管介入治疗在技术上具有挑战性，再狭窄是普遍存在的问题。肺静脉再狭窄的风险因素包括：靶血管直径、从PVI到PVS介入治疗的时间间隔（早期转诊可降低靶血管的萎缩程度）、支架直径小于9 mm等［13］。Cory等［18］提出，多次干预（无论是导管介入治疗还是外科手术）与患者生存率和静脉通畅率改善有关，随着干预次数的增加，患者的1年生存率显著提高，在临床工作中要对该类患者定期检查、密切随访、及时干预。最近有学者在犬模型中应用DCB进行肺静脉口消融术的转化研究，发现其能有效预防PVS的发展［28］。这提示DCB在治疗和预防PVS方面具有潜在的价值。更短、更大DCB的重要评估是未来发展的方向，有必要进行DCB等新技术的探索。肺静脉的完全性闭塞使得术中识别肺静脉口极具挑战性，Cruz-Gonzalez等［29］提出通过融合成像技术的运用，有望试图用标准方法（ICE或者仅仅用对比剂血管成像技术）打开完全闭塞肺静脉相关困难。3D CT成像与X线透视实时成像已被用于经导管主动脉瓣膜置换术或左心耳封堵术。

总之，用于PVS经导管介入治疗的专用支架、球囊等介入器械仍较缺乏；术后的密切监测、随访、及时干预尤为重要，需要进一步研究和开发长度适合、直径大的DES、DCB等以减少再狭窄率［25］。对于小儿患者，与儿童体格生长相符合的支架值得期待！目前，国内这项技术尚不成熟，研究亦大多是针对欧美人群，缺乏随机对照，因而亟需对于国人的随机对照临床研究，为临床提供宝贵的经验。