β阻滞药治疗射血分数降低心力衰竭合并中重度肾功能不全患者的有效性——BB-meta-HF荟萃分析解读

杨明明 陈立娟 马根山

心力衰竭是世界上危害人类健康的主要心血管疾病之一，其发病率和死亡率迅速上升，每年所消耗的医疗成本巨大［1］。心力衰竭在所有住院患者中约占5%，在随访12个月内再入院率接近50%［2］。由于β阻滞药有降低交感神经兴奋性，降低心率并改善心脏充盈等重要作用，目前与血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和醛固酮拮抗药联合用于心力衰竭患者的治疗，以期降低这类患者的死亡率［3］。目前美国以及欧洲心力衰竭治疗指南，均将β阻滞药列为用于治疗有症状的收缩期心力衰竭患者的Ⅰ类推荐［4-5］。然而，目前临床实践中对于β阻滞药的使用并不完善，仍有大量患者未接受治疗或接受过量的治疗。其原因是多方面的：（1）心力衰竭患者给予β阻滞药可能使心力衰竭症状恶化；（2）目前的临床证据仍不足，现有的证据并不能广泛应用于临床实践，尤其是对于老年患者，肾功能不全和糖尿病患者可能无获益［2］。

心力衰竭患者常常伴有不同程度的肾损伤，根据估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）计算的肾功能不全者高达一半以上。目前已有数据表明，无论基线肾功能如何，β阻滞药治疗心力衰竭患者均有效［6-7］。《2016欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）心力衰竭治疗指南》［8］指出肾功能不全患者缺乏进一步的循证依据，包括β阻滞药在内的心力衰竭药物应谨慎用于肾功能不全的患者。当前对于β阻滞药治疗射血分数降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）合并肾功能不全的有效性和安全性尚不清楚。心力衰竭伴肾功能不全患者具有不良事件高风险，对于无禁忌证的患者，早期开始使用或增加心力衰竭药物，可能使患者获益。2019年ESC年会Hot Line专场上公布了包括DAPA HF、PARAGON-HF、GALACTIC、BB-meta-HF、ICD use in HF五项热点研究结果。其中BB-meta-HF荟萃分析［9］重点就β阻滞药治疗HFrEF合并中重度肾功能不全患者的有效性及安全性给予了明确答案。本文拟对这一荟萃分析要点加以解读。

1 研究设计

BB-meta-HF荟萃分析根据β阻滞药的研究获取和分析方案，纳入10项双盲安慰剂对照的随机试验共计16 740例HFrEF患者，汇总比较了以β阻滞药和安慰剂为主要心力衰竭治疗药物的随机临床试验中单个患者数据（图1）。主要分析β阻滞药治疗HFrEF合并中重度肾功能不全患者的有效性与安全性。回答使用β阻滞药治疗HFrEF患者，是否降低中重度肾功能不全患者的死亡率；解答使用β阻滞药治疗是否导致肾功能降低或不良事件发生率升高，影响其在临床的短期和长期应用。

入组研究标准：（1）随机对照研究；（2）以死亡为主要临床试验终点；（3）无混杂因素的配对研究；（4）计划随访6个月以上；（5）研究对象＞300例患者。排除标准：没有基线eGFR、左心室射血分数≥50%以及缺失基线左心室射血分数的患者。并根据患者的基线心律进行分层分析，主要分为窦性心律患者组和心房颤动（房颤）患者组。根据基线eGFR水平判定β阻滞药在左心室射血分数低于50%患者中的疗效。BB-meta-HF研究最终纳入10项研究，16 740例HFrEF患者，中位数年龄为65岁，女性占23%。研究的主要终点是全因死亡。中位随访1.3年，结果显示，肾功能不全与较高的死亡率呈独立相关，死因在进行性心力衰竭合并重度肾功能不全患者中更为常见。

2 β阻滞药在窦性心律HFrEF患者中的使用

前期研究已经表明，无论治疗前心率如何，β阻滞药可降低窦性心律HFrEF患者的死亡率，并且在剂量滴定的随机对照试验研究中达到较低静息心率的患者死亡率更低［10］。因此，对于窦性心律HFrEF患者，达到较低的目标心率则具有较好的预后。

BB-meta-HF研究发现对于窦性心律HFrEF患者的K-M生存曲线分析发现，对于不同eGFR的HFrEF患者，β阻滞药组与安慰剂组的死亡率比较，差异有统计学意义；此外，对于中重度肾功能不全患者，β阻滞药组患者的获益尤其大。eGFR为30～44 ml/（min · 1.73m2）的患者中，β阻滞药组与安慰剂组相比全因死亡的绝对风险降低了4.7%，且只有21例患者需要长达12个月治疗来挽救生命。因此，表明β阻滞药对中重度肾功能不全与肾功能保留的患者同样有效，且不增加不良事件的发生率。但该研究由于缺乏严重肾功能不全患者的数据［eGFR＜30 ml/（min · 1.73m2）］，并未能对这些患者使用β阻滞药的疗效或安全性做出任何明确的声明。

3 β阻滞药在心房颤动心律HFrEF患者中的使用

心房颤动（房颤）常常和心力衰竭共存，导致严重的心血管疾病加重，增加其发病率和死亡率。β阻滞药适用于症状性的HFrEF；然而，该类药物对同时伴有房颤的患者疗效尚不确定。因为BB-meta-HF之前研究发现窦性心律和房颤有显著的交互作用［10］，BB-meta-HF研究根据心律类型分层分析其结果。

前期对于心力衰竭患者的研究发现，所有房颤对于主要终点事件的亚组研究结果都缺乏有效性，包括年龄、性别、左心室射血分数、纽约心脏病协会心功能分级、心率和基线药物治疗［11］。基于上述情况，β阻滞药不应优先于其他控制速率药物使用，并且不应被视为改善心力衰竭合并房颤患者预后的标准治疗方案。

图1 研究设计路线

BB-meta-HF纳入2879例房颤患者，与β阻滞药相关的死亡率在任何水平的eGFR中均未显著降低，同时也未显著增加不良事件的发生率。与窦性心律组相比，房颤组患者有着更低的eGFR，两组患者中位eGFR分别为60 ml/（min · 1.73m2）和64 ml/（min · 1.73m2）；房颤组患者eGFR低于60 ml/（min · 1.73 m2）的占48.9%， 而窦性心律组患者为42.9%。随访1.3年结果显示，房颤组患者与窦性心律组患者死亡率分别为21%和16%。目前，推荐在适当的剂量下使用指南推荐的心力衰竭治疗药物，以此降低心力衰竭患者发生房颤的风险。β阻滞药与其他控制心率药物的优先使用仍存在争议，对于这一类常见的、重要的、日益增长的人群仍需行进一步临床试验，以指导诊治［11］。

4 β阻滞药在高危HFrEF患者中使用的安全性

如前所述，传统的观点认为对心力衰竭患者使用β阻滞药可能使心力衰竭症状恶化。此外，β阻滞药在肾功能不全患者中的使用仍缺乏一定的证据，人们普遍担心β阻滞药可能通过降低肾血流量和eGFR来恶化心力衰竭患者的肾功能［2］。以上观点，导致了β阻滞药在这一类高危患者中并未得到及时的治疗，使原本可以最大程度上获益的患者并未从真正意义上得到最优化治疗。

BB-meta-HF研究发现，在因任何不良反应导致的终止用药，β阻滞药组与安慰剂组在不同eGFR水平之间比较，差异均无统计学意义。用药剂量方面，约有3/4中重度肾功能不全患者接受了大于50%指南推荐的最大剂量；而在肾功能保留的心力衰竭患者中，则有超过80%患者使用了上述剂量。该研究还表明，肾功能下降≥20%或更高，总死亡风险增加28%，在中重度肾功能不全的患者中总死亡风险增加46%。然而，结果显示肾功能恶化与β阻滞药治疗并不相关。值得注意的是，肾功能恶化与不良事件相关，因此应当关注在原有治疗基础上患者的肾病治疗，强调与肾病专家多学科合作改善肾功能，以期达到最佳治疗效果的重要性。综上所述，在临床实践中，对于窦性心律伴HFrEF合并中重度肾功能不全患者，应当在消除患者疑虑的同时，给予合适剂量的β阻滞药。

5 小结

心力衰竭合并肾功能不全患者的治疗一直是临床治疗的一个难题，肾功能的改变在很大程度上影响着心力衰竭的维持、滴定治疗。BB-meta-HF荟萃分析纳入10项里程碑式、双盲安慰剂对照的随机试验，共计16 740例HFrEF患者。该项荟萃分析为β阻滞药对HFrEF合并中重度肾功能不全患者的治疗带来了新的思考。结果有力地支持使用β阻滞药可使患者获益，降低死亡率。虽然，肾功能不全患者有着更多的合并症，但是此类患者的绝对获益与肾功能保留患者相当。同时，与安慰剂组相比，β阻滞药使用并不增加不良反应。因此，临床上对于HFrEF患者，肾功能不全并不应该作为影响β阻滞药使用或加量的因素。BB-meta-HF荟萃分析全面阐述了β阻滞药在HFrEF患者合并中重度肾功能不全治疗及管理方法，为临床医师及相关医务工作者治疗及管理心力衰竭高危患者提供了新的思路，有利于更好地服务广大患者。