阿戈美拉汀联合唑吡坦治疗失眠症45例*

沈东，林勇，李亚玲，叶建飞，沈笑

(1.浙江省嘉兴市康慈医院临床心理科，桐乡 314500；2.浙江省嘉兴市高桥镇中心卫生院内科，桐乡 314500)

失眠症是一种十分普遍的睡眠障碍，是对睡眠的质和量持续相当长时间的不满意状况，且多伴有焦虑和抑郁情绪，严重影响社会功能。引起失眠的原因很多，有躯体因素、环境因素、生物药剂因素，还可有其他神经精神疾病引起。2002年我国参与的全球失眠横断面研究报道称我国有45.4%的人患有失眠[1]；2017年彭婉慧等[2]研究中提到：我国成年人的失眠率为38.2%，有过失眠现象的人约50%。国外研究发现成年人失眠症发病率为6%～10%[3-4]。而失眠症的治疗主要为药物治疗，且以苯二氮类药物为主，长期使用容易引起药物滥用及依赖，因此，非苯二氮类药物(如唑吡坦、佐匹克隆等)成为近年来治疗失眠症的新趋势。阿戈美拉汀为新型抗抑郁药物，是褪黑素受体激动剂及5-HT2C受体拮抗剂，具有抗抑郁疗效及改善睡眠的作用[5]。目前关于阿戈美拉汀的助眠效果大多来自于基础研究和对抑郁障碍的评价研究，针对原发性失眠症的研究较少，且研究内容多以动物模型为主，对各种类型的失眠症的催眠效果未有相关报道，它的催眠作用尚需要进一步研究证实。2016年11月—2017年11月，笔者观察阿戈美拉汀联合唑吡坦治疗失眠症的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 在嘉兴市康慈医院住院治疗失眠症患者90例。纳入标准：①症状学、严重程度及病程均符合国际疾病分类(international classification of diseases ，ICD)精神与行为障碍分类中非器质性失眠症的诊断标准[6]；②首次发作；③男女不限，年龄在18～65周岁；④所有患者自愿签署知情同意书。排除标准：①对阿戈美拉汀过敏；②有其他精神疾病史；③妊娠、哺乳期妇女；④存在严重躯体疾病，尤其是有肝功能异常或既往有肝病者。采用随机数字表法将90例患者分为治疗组和对照组。治疗组45例，男17例，女28例，平均年龄(51.16±10.42)岁，平均病程(10.04±3.68)个月；对照组45例，男18例，女27例，平均年龄(50.84±8.25)岁，平均病程(11.02±3.58)个月。两组在性别、年龄、病程等方面均差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗前两组匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAMA)评分差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法 两组患者研究期间均给予酒石酸唑吡坦 [赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号：国药准字J20140021，规格：每片10 mg]，5～10 mg·d-1，治疗组联合给予阿戈美拉汀(江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20143375，规格：每片25 mg)，起始用药剂量为25 mg·d-1，2周后依据病情加量至25～50 mg·d-1，连续使用4周。

1.3疗效评估工具 ①PSQI：总分21分，0～6分表示正常，≥7分表示存在睡眠障碍，分值越高，睡眠越差。②HAMA：14个条目，采用0～4级评分法，总分>21分，提示肯定有明显焦虑，14～21分提示肯定有焦虑，7～13分提示可能有焦虑，<7分提示无焦虑症状，得分越高焦虑程度越重。③不良反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)各条目的最大评分≥2分视为不良反应。④根据治疗前后减分率评定临床疗效：①完全缓解(complete remission，CR)：减分率高于75%；②部分缓解(partial remission，PR)：减分率为>50%～75%；③轻度缓解(minor remission，MR)：减分率为>25%～50%；④无效(no remission，NR)：减分率≤25%。有效率(%)=(CR+PR+MR)/总例数×100%。

1.4评价标准 入组前与治疗期间每两周进行血常规、尿常规、肝肾功能、心电图检测。治疗前及治疗后的第2，4周进行PSQI、HAMA和TESS量表评定，并评定临床疗效及安全性。

2 结果

2.1两组唑吡坦用药平均剂量比较 两组唑吡坦用药剂量相当，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者唑吡坦平均剂量比较

2.1两组PSQI、HAMA评分比较 治疗组在治疗后第2，4周末PSQI、HAMA评分均低于对照组，均差异有统计学意义(均P<0.05)。与治疗前比较，治疗第2，4周末PSQI、HAMA评分均下降，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.2两组患者治疗效果比较 治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后PSQI、HAMA评分比较

2.3安全性评价比较

2.3.1两组不良反应比较 治疗4周后，治疗组发生不良反应13例(28.9%)，对照组9例(20.0%)，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应有头痛头晕、嗜睡、恶心呕吐、肝功能异常，除肝功能异常外，其他不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.3.2两组肝功能指标比较 与对照组比较，治疗组在治疗后第2周末丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组在治疗后第4周末ALT、AST指标均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。与治疗前比较，两组在治疗后第2周末ALT、AST差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗后第4周末ALT、AST指标均高于治疗前，但还在正常范围内，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

随着人们生活压力增高，失眠症发病率也逐渐增加。但失眠症的治疗存在较多弊端，如成瘾性及药物依赖，甚至容易导致认知功能下降，且失眠症患者多伴有焦虑和抑郁情绪，严重影响生活质量。有调查发现87.1%失眠患者门诊就诊前曾自行服用苯二氮类药物[7]。因此，寻找更安全有效的治疗药物势在必行。

唑吡坦是新一代咪唑吡啶类催眠药，能与γ-氨基丁酸受体的α1亚单位结合，产生药理作用，但无肌肉松弛作用，宿醉效应不明显，对入睡困难的失眠症患者疗效显著，但对眠浅易醒的失眠症患者疗效一般。阿戈美拉汀突破传统的单胺递质系统作用，主要通过对褪黑激素受体MT1和MT2激动和5-羟色胺受体5HT2C拮抗的协同作用，使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化，从而发挥抗抑郁疗效[8]。同时，在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质等部位的5HT2C受体拮抗作用，能恢复前额叶皮质多巴胺以及去甲肾上腺素的表达，对认知功能有改善作用[9]。ALBERTI等[10]荟萃分析提到阿戈美拉汀可有效改善抑郁症患者的失眠症状及嗜睡症状。QUERA-SALVA等[11]也报道在与艾司西酞普兰治疗抑郁症的对照研究中发现阿戈美拉汀可以延长慢波睡眠，缩短快速动眼睡眠时间，从而延长夜间睡眠，而且能减少白天睡眠，改善白天状况。多项研究均支持阿戈美拉汀能调整睡眠结构，改善睡眠，有效缓解患者抑郁和焦虑情绪[12]。且阿戈美拉汀治疗过程中无依赖性及成瘾性，可随时停药，无撤药反应症状[13]。唑吡坦联用阿戈美拉汀治疗失眠症患者时在作用受体方面无交叉反应，应用于治疗失眠症时将起到良好的互补作用。

表3 两组患者临床疗效比较

表4 两组患者治疗4周后不良反应比较

表5 两组患者治疗前后ALT、AST比较

本研究结果显示，两组在第2，4周末PSQI、HAMA评分与基线比较差异有统计学意义，而治疗组在第2，4周末PSQI、HAMA评分均较对照组低，差异有统计学意义，说明单用唑吡坦和阿戈美拉汀联合唑吡坦治疗失眠症均能有效改善失眠和焦虑症状，但联合用药组能提高临床疗效，与ZAJECKA等[14]研究结果相似。本研究过程中发现阿戈美拉汀短期用药耐受性和可接受性良好，无脱落病例，能够有效改善日间觉醒，与许峰等[15]的研究结果相似。2013WFSBP抑郁指南在抗抑郁药副作用的对比中指出阿戈美拉汀的副作用最少。本研究在使用阿戈美拉汀过程中未发现有性功能障碍的情况，与SERRETTI等[16]研究结果一致，且有研究称阿戈美拉汀对患者的性功能甚至有一定的改善作用[17]。本研究显示在第4周末ALT、AST指标均较治疗前升高，差异有统计学意义，与KENNEDY等[18]研究存在分歧，但也不排除人种差异的可能性。因此，不管指南推荐还是临床数据均显示阿戈美拉汀除可能对肝功能有影响外，其他副作用较少，能有效改善睡眠质量，缓解焦虑情绪，提高生活品质，可作为患者的新选择，联合唑吡坦应用于治疗失眠症值得推广。

本研究不足之处在于研究时间尚短，样本量较小，对于远期疗效还需进一步探讨。