用粉末直接压片法制备阿戈美拉汀舌下片的效果评价

明从梅，李玲玲

（1.复旦大学生命科学学院,上海 200433；2.扬子江药业集团上海海尼药业有限公司,上海 201100）

阿戈美拉汀(Agomelatine)是一种新型的抗抑郁药。此药属于褪黑素受体（MT1和MT2）激动剂、5-羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗剂[1]。与传统的抗抑郁药相比，阿戈美拉汀的安全性较高。此药由法国施维雅公司研发，并于2009年2月获欧盟批准上市。由江苏豪森药业研制的阿戈美拉汀仿制药于2014年在国内上市。阿戈美拉汀属于生物药剂学分类系统中的2类药物（具有低溶解性和高渗透性）[2]。阿戈美拉汀普通片剂的肝脏首过效应较强，生物利用度较低（为3%～4%），且肝毒性较大。有研究指出，将阿戈美拉汀制成舌下片含服可避免肝脏首过效应，提高其生物利用度[3-4]。本文主要是分析用粉末直接压片法制备阿戈美拉汀舌下片的效果。

1 仪器、试药及实验动物

1.1 仪器

本研究中所用的仪器主要包括：LyoStar 5型冷冻干燥机（由德国GEA公司生产）、UV 2550型紫外分光光度计（由日本SHIMADZU公司生产）、Agilent 1260型高效液相色谱仪（由美国安捷伦科技公司生产）和ZP 8型旋转式压片机（由上海信源制药机械有限公司生产）。

1.2 试药

本研究中所用的试药主要包括：阿戈美拉汀原料（由上海邦成化工有限公司生产，纯度：99.94%，生产批号：20140920）、阿戈美拉汀片（由江苏豪森药业集团有限公司生产，规格：25 mg/片，生产批号：180201）、盐酸氟西汀（由上海毕得医药科技有限公司生产，纯度：99.75%，生产批号：APA158）、羟丙基-β-环糊精（由湖北鑫源顺医药化工有限公司生产，生产批号：20180316）、CombiLac（由德国美剂乐公司生产，生产批号：L100060916A535）、硬脂酸镁（由安徽山河药用辅料股份有限公司生产，生产批号：171145）、交联聚维酮（由重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司生产，生产批号：d5050816006）、阿斯巴甜（由上海毕得医药科技有限公司生产，生产批号：0019506-131028000）、枸橼酸（由湖南尔康制药股份有限公司生产，生产批号：100820160712）。

1.3 实验动物

本研究中所用的实验动物是体重为200～250 g的雄性SD大鼠〔购自上海斯莱克实验动物有限公司，生产许可证编号SCXK(沪)2018-0004〕。

2 方法

2.1 采用粉末直接压片法制备阿戈美拉汀舌下片

2.1.1 阿戈美拉汀与羟丙基-β-环糊精水溶液的制备 取适量的纯化水，加热至约50℃，加入适量的羟丙基-β-环糊精粉末。在羟丙基-β-环糊精粉末溶解后，加入适量的阿戈美拉汀（使阿戈美拉汀的浓度达到15 mg/mL）。搅拌溶解后，使药液的温度降至约30℃，然后依次加入柠檬酸、阿斯巴甜，搅拌溶解后定容至目标体积。

2.1.2 阿戈美拉汀与羟丙基-β-环糊精水溶液的固化 将阿戈美拉汀与羟丙基-β-环糊精水溶液分装至适当大小的容器中（液面的高度约为0.5 mm）。将冻干箱内的温度调至0℃，然后将上述溶液送入冻干箱。继续调低冻干箱内的温度，在冻干箱内的温度达到-30℃后，保持此温度2 h，并将冻干箱内的真空度设定为200 μbar。之后分次调高冻干箱内的温度，目标温度分别为-25℃、-15℃、-5℃、25℃，调温后的保持时间分别为 1 h、8 h、2 h、5 h。完成调温处理后，对冻干粉进行压力升试验，在确认压力升试验的结果合格后（≤20 μbar/min），向冻干箱内充入干燥气体。将冻干粉从冻干箱中取出，并对其进行密封保存。

2.1.3 阿戈美拉汀舌下片的制备 将上述冻干粉粉碎后过4号筛。在混合容器中加入填充剂CombiLac，使之充分吸附于混合容器的内表面，然后再依次加入适量的上述冻干粉（其中阿戈美拉汀单位制剂的用量为1 mg[5]）、交联聚维酮和硬脂酸镁（CombiLac、冻干粉、交联聚维酮和硬脂酸镁的占比分别为67%、28%、4%、1%），并混合均匀。使用ZP 8型旋转式压片机将上述药粉压制成片（将片重设置为120 mg，将片硬度设置为 15 ～ 30 N）。

2.2 对阿戈美拉汀舌下片进行崩解实验的方法

在直径约为1.5 cm的平底试管中加入约2 mL的纯化水，将水温控制在37℃左右，然后加入1片阿戈美拉汀舌下片，并记录药片从加入试管至完全崩散为粉末的时间[6]。共测试3批样品，每批样品平行测定6片。

2.3 对阿戈美拉汀舌下片进行润湿实验的方法

在直径约为10 cm的玻璃平皿中放置吸水纸，加水充分润湿后，弃去平皿中多余的水分。将阿戈美拉汀舌下片置于平皿中心处，记录药片从放入平皿至完全被水润湿的时间[7]。共测试3批样品，每批样品平行测定6片。

2.4 对阿戈美拉汀舌下片进行口感实验的方法

阿戈美拉汀舌下片不宜有苦味及刺激感，允许有适当的酸度和甜度。选择1批自制样品，让4名志愿者（男女各半）对其进行口感尝试。在进行实验前，配制不同浓度的酸味溶液（含有柠檬酸）、甜味溶液（含有阿斯巴甜）和苦味且有麻刺感的溶液（含有阿戈美拉汀），以考察每名志愿者对不同味道的敏感性。让志愿者用200 mL的纯化水进行漱口后，将1片阿戈美拉汀舌下片放入其舌下，告知其认真感受并记录舌下片的口感[8]。

2.5 对阿戈美拉汀舌下片与阿戈美拉汀口服片进行药代动力学实验的方法

让编号为1号、2号、3号的SD大鼠口服阿戈美拉汀口服片，用药剂量为2.25 mg/kg。让编号为4号、5号、6号的SD大鼠舌下含服阿戈美拉汀舌下片，用药剂量为0.1 mg/kg。分别于用药时、用药后 5 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、8 h 抽取其静脉血，并分离出血浆。精密抽取100 μL的血浆标本，加入10 μL的内标盐酸氟西汀（浓度为13.3 μg/mL）。使用涡旋混匀器对血浆标本进行30 s的混匀处理，并加入200 μL的甲醇，然后再次对其进行30 s的混匀处理。以12000 rpm的速度对其进行5 min的离心处理后，取上清液置入内衬管中。采用高效液相色谱法测定血清标本中阿戈美拉汀的含量。色谱条件如下 ：色谱柱为菲罗门 Gemini 5μm C18 250×4.6 mm(SN:H17-231781)，流动相为0.075%的磷酸溶液-乙腈（50:50），检测波长为230 nm，柱温为30℃，流速为1.0 mL/min，进样量为 20 μL。

3 结果

3.1 对阿戈美拉汀舌下片进行崩解实验的结果

3批阿戈美拉汀舌下片样品的崩解时间分别为（38±11）s、（34±8）s、（33±9）s。

3.2 对阿戈美拉汀舌下片进行润湿实验的结果

3批阿戈美拉汀舌下片样品的润湿时间分别为（48±5）s、（43±8）s、（46±7）s。

3.3 对阿戈美拉汀舌下片进行口感实验的结果

4名志愿者均表示阿戈美拉汀舌下片样品无明显的麻刺感和苦味，有较小的酸味和甜味，整体口感可接受。详见表1。

表1 对阿戈美拉汀舌下片进行口感实验的结果

3.4 对阿戈美拉汀舌下片与参比制剂进行药代动力学实验的结果

阿戈美拉汀舌下片舌下给药与参比制剂口服给药的血药浓度-时间曲线见图1。利用Winnolin软件对血药浓度-时间曲线进行拟合后得到舌下片和参比制剂给药后的Cmax分别为 47.136 ng/mL 和 119.673 ng/mL，Tmax分别为 0.201 h 和 0.298 h，AUC 分别为 24.731 ng/(mL·h)和 175.841 ng/(mL·h)。经同等给药剂量换算，阿戈美拉汀舌下片舌下给药的生物利用度比参比制剂口服给药的生物利用度高3倍。

4 讨论

本研究中选取羟丙基-β-环糊精作为阿戈美拉汀的增溶剂，明显增加了阿戈美拉汀的溶解度。本研究所用配方中的柠檬酸具有脱敏的作用，阿斯巴甜具有矫正苦味的作用，二者可较好地掩盖阿戈美拉汀的苦味和刺激感，使阿戈美拉汀舌下片的整体口感可被患者接受[9]。本研究中采用直接压片法将经冷冻干燥后的阿戈美拉汀药粉制成舌下片。研究结果显示，采用此制备方法制得的阿戈美拉汀舌下片具有较好的崩解性能、润湿性能及较高的生物利用度。

综上所述，用粉末直接压片法制备阿戈美拉汀舌下片可取得较好的效果。此法值得在阿戈美拉汀舌下片的制备中推广应用。