阿戈美拉汀的临床应用研究进展

刘佩佩

天津市职业病防治院心理科 300000

基于神经递质受体假说，现有的抗抑郁药物主要通过调节单胺类神经递质来发挥抗抑郁作用。虽然与传统的抗抑郁药相比，有了更好的安全性和耐受性，但仍存在一定的问题，比如某些不良反应(胃肠道反应、体重增加、性功能下降等)，撤药反应，与其他药物间的相互作用等。阿戈美拉汀独特的作用机制既发挥了抗抑郁效果，同时也减少了这些不良反应的发生。而目前有不少研究关于阿戈美拉汀在其他疾病中的疗效和安全性，现就目前的临床应用情况综述如下。

1 阿戈美拉汀的作用机制

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，它的作用特别针对视交叉上核，视网膜间隙，即昼夜节律的调节中枢，在这里5-HT2C受体和MT1/MT2受体都大量表达。目前研究发现，阿戈美拉汀将5-HT2C受体的拮抗作用与对褪黑激素受体MT1与MT2 的激动作用结合起来，这种协同作用既能重新同步昼夜节律，又能显著增强前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素的释放，使多巴胺和去甲肾上腺素水平增加，促进海马和前额叶皮层神经发生，增强脑源性神经营养因子(BDNF)的表达并触发多种细胞信号，改善抑郁状态，改善焦虑症状、睡眠及性功能[1-2]。

2 阿戈美拉汀临床应用

2.1 抑郁症 抑郁症是临床常见的精神疾病，且具有易复发和高致残性的特点。而阿戈美拉汀突破以往传统的单胺递质系统作用，显示了明确的抗抑郁疗效[1]。有证据表明，神经营养因子、炎症标志物和昼夜节律失调可能与重度抑郁症的病理生理学有关。一项阿戈美拉汀与氟西汀(阳性对照)的研究中，选择肿瘤坏死因子(TNF-α)和神经营养因子(BDNF)作为评估指标(因TNF-α的减少和BDNF水平的升高与重度抑郁症的改善有关)。结果显示两种药物治疗后BDNF水平均显著增加，与氟西汀相比，阿戈美拉汀使TNF-α水平显著下降。该项研究表明了阿戈美拉汀的抗抑郁疗效及优势[3]。

临床疗效上，阿戈美拉汀也显示了明显的抗抑郁效果。一项多中心、为期8周的研究显示，阿戈美拉汀可显著改善重度抑郁症患者的快感缺乏，抑郁情绪和焦虑症状[4]。一项在中国大陆的14个医疗中心进行了为期8周的双盲、随机、平行研究中显示，阿戈美拉汀组HAMD17的平均下降幅度不低于帕罗西汀组，两组患者的焦虑(HAMA)和睡眠症状(HAMD17的睡眠项目)在第8周时均有显著改善，总体不良事件发生率相似，但帕罗西汀组的皮肤和皮下组织不良事件发生率高于阿戈美拉汀组。阿戈美拉汀在治疗MDD患者中显示出与帕罗西汀同等的抗抑郁功效，且安全性更好[5]。尤其对于伴有睡眠障碍的抑郁症患者，阿戈美拉汀引起嗜睡和日间镇静等不良反应少，因此被 CANMAT 指南作为 1 级证据等级推荐治疗伴有睡眠障碍的抑郁症患者。有研究表明阿戈美拉汀对于睡眠的改善优于艾司西酞普兰等SSRIs药物[6]。

另外有文献探讨了抗抑郁药与躯体疾病共病抑郁的使用问题。其中显示了阿戈美拉汀在帕金森病，心血管疾病和Ⅱ型糖尿病患者中有效的证据[7]。

2.2 双相情感障碍 双相抑郁是双相情感障碍的临床亚型之一,其病程复杂多变,不易识别且治疗困难。治疗过程中常需要注意使用抗抑郁药带来的转躁风险。一项对使用锂或丙戊酸盐作为情绪稳定剂的双相Ⅰ型情感障碍患者，辅以阿戈美拉汀25mg/d，在6周末，81%的患者有效(HAMD减分率>50%)，在11例完成整个46周治疗期的被试中，有3例出现躁狂或轻躁狂发作，但只有1例与治疗有关[8]。另一项对使用锂或丙戊酸盐作为情绪稳定剂的双相Ⅱ型情感障碍患者，辅以阿戈美拉汀2mg/d，在6周末，12例丙戊酸钠组的患者(共17例)和6例锂盐组的患者(共11例)表现出临床疗效(HAMD减分率>50%)。丙戊酸钠组1例出现眩晕，1例出现轻躁狂；在锂盐组1例出现躁狂发作。在第36周，又有2例患者因轻躁狂而脱落[9]。从以上研究看出，阿戈美拉汀可能在双相抑郁急性期有效，且具有良好的耐受性。但这些研究是开放标签的，与安慰剂对照的研究却很少。总之，仍然需要进一步的证据来证实阿戈美拉汀在双相抑郁中的临床疗效，以及进行长期随访研究。

2.3 酒依赖相关的睡眠障碍 睡眠障碍是酒精依赖型患者中普遍存在的持续性问题，与酒精依赖复发的风险增加有关。一项对9例患有酒依赖的慢性睡眠障碍患者每晚接受25～50mg的阿戈美拉汀剂量，6周后，所有患者的匹兹堡睡眠质量指数总体评分明显下降。当前的初步研究表明，阿戈美拉汀可能治疗与酒依赖有关的失眠[10]。

2.4 广泛性焦虑障碍 一些研究已经证实了阿戈美拉汀在动物模型中的抗焦虑特性，其抗焦虑作用可能与其对5-HT2c的拮抗作用有关。而阿戈美拉汀对5-HT2c受体的拮抗作用，特别是在杏仁核和海马可能与抗焦虑作用有关，并且通过阻断5-HT2c受体，提高细胞外去甲肾上腺素水平(NA)，从而增强抗焦虑反应。 一项为期12周的双盲随机多中心临床研究以艾司西酞普兰为对照，探索阿戈美拉汀(25～50mg/d)在治疗严重GAD患者的疗效。结果显示两种治疗均与12周末HAMA总分的临床显著降低相关；在第12周，阿戈美拉汀组的减分率为60.9%，艾司西酞普兰组的减分率为64.8%。且阿戈美拉汀耐受性良好，不良事件发生率低于艾司西酞普兰[11]。 在广泛性焦虑症(GAD)的短期安慰剂对照试验中，阿戈美拉汀可以有效减轻症状，而在长期的安慰剂对照研究中，阿戈美拉汀可有效预防复发，且没有比安慰剂多的不良事件[12]。

2.5 强迫症 相当大比例的强迫症(OCD)受试者对5-HT再摄取抑制剂的标准一线治疗表现出抵抗或改善不全的情况。有研究发现阿戈美拉汀可有效地使昼夜节律重新同步，并改善强迫症患者的奖励机制，激励动机和一般的强迫症症状，尤其是合并双相障碍和相关睡眠障碍的患者[13]。

2.6 其他

2.6.1 REM睡眠行为障碍：是一种发生在REM睡眠中的睡眠行为异常，是一种最常见的睡眠行为障碍。临床上氯硝西泮一般作为一线治疗。当合并抑郁症状时使用SSRIs或者SNRIs可能会加重RBD。阿戈美拉汀能改善睡眠且没有过度镇静及晨起思睡的副作用，当患者不适于使用氯硝西泮或者合并抑郁症状时，阿戈美拉汀可能成为新的治疗选择。有研究表明阿戈美拉汀可改善REM睡眠行为障碍症状[14]。

2.6.2 病理性赌博：一项为期8周的开放性试验研究，对22例门诊患者[男17例，女5例，平均年龄(38±7)岁]使用阿戈美拉汀治疗。采用适用于病理性赌博的YaleBrown强迫量表进行评估，结果显示从第2周开始YaleBrown强迫量表显著下降，结论表明阿戈美拉汀对病理性赌博有效[15]。

2.6.3 神经性疼痛：抗抑郁药是神经性疼痛的一线治疗方法，但并非所有都真正有效。褪黑素、5-HT和去甲肾上腺素都参与神经性疼痛的病理生理。有动物模型实验表明阿戈美拉汀在3种不同的神经性疼痛模型中均具有明显的抗过敏作用。阿戈美拉汀的抗超敏作用涉及褪黑素能、5-HT2C和α2肾上腺素能受体。而阿戈美拉汀与加巴喷丁合用可产生叠加的抗超敏作用[16]。 文献中的一些证据表明，褪黑素系统可能在偏头痛的发病机理中起重要作用。阿戈美拉汀可能是预防偏头痛的新的治疗选择[17]。

2.7 老年患者 对于75岁以上患者服用阿戈美拉汀尚缺乏安全性和有效性的数据，因此不建议75岁以上的老年患者使用。有研究在一组60～75岁的老年门诊患者中评估阿戈美拉汀在轻度和中度抑郁状态下的治疗效果和耐受性。结果显示阿戈美拉汀的治疗效果在开始治疗的2周内明显可见，显著改善了患者的生活质量指标。对认知功能没有负面影响，也没有严重的不良事件[18]。 阿尔茨海默病(AD)中的睡眠障碍的治疗在老年患者中可能是非常具有挑战性的，归因于药物副作用或相互作用或者共病其他局部或全身性疾病。阿戈美拉汀未被推荐用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者。但有报道显示阿戈美拉汀对患有严重失眠和抑郁症的AD患者，不仅能改善失眠，还对抑郁症和与痴呆有关的认知症状也很有帮助[19]。

3 安全性

在关于阿戈美拉汀的临床研究中，均显示阿戈美拉汀具有较好的耐受性和安全性，这对于提高患者的长期治疗依从性具有重要意义[1]。一项研究回顾性汇总分析了来自49个Ⅱ期和Ⅲ期研究9 234例患者转氨酶水平的变化。其中使用25mg和50mg阿戈美拉汀治疗的患者中增加至>3×ULN分别为1.3%和2.5%，而安慰剂组为0.5%。转氨酶异常的发生率低且剂量依赖性。当停用阿戈美拉汀后会快速恢复，一些患者表现出适应性现象[20]。尽管如此，临床中还是建议在整个治疗过程中定期对肝功能进行常规监测。 另外有个案报道在使用阿戈美拉汀治疗期间肌酸磷酸激酶升高的情况[21]。

4 结论

综上所述，阿戈美拉汀显示了确切的抗抑郁疗效，大多数证据表明，阿戈美拉汀可能是焦虑障碍的潜在治疗方法(尤其是GAD)。但是，由于目前研究数量的有限及其方法学上的缺陷，并且目前对阿戈美拉汀的长期疗效(>12个月)的研究几乎没有。因此，关于阿戈美拉汀的使用仍需要进一步的长期研究，尤其在GAD和MDD以外的疾病，这种药物的临床疗效和相对较好的耐受性尚需进一步研究。