心源性肝瘀血的利尿剂使用策略

刘永康 张光兵 刘汉雄

(1. 绵竹市人民医院心血管内科，四川 绵竹 618200；2. 成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031)

目前国内外的心衰指南关于利尿剂的使用策略主要是针对左心衰竭，在左心衰竭的治疗中，小剂量螺内酯大多作为神经内分泌抑制剂，用于阻断醛固酮效应，抑制心肌重构，以改善心衰患者的远期预后。在国外螺内酯的推荐剂量是25 mg·d-1[1]，国内鉴于螺内酯的剂型(20 mg)，其推荐剂量是20 mg·d-1[2]。而对于右心衰竭，目前国外少有专门的右心衰竭诊断和治疗指南或专家共识。我国2012年颁布了右心衰竭诊断和治疗中国专家共识，但在共识里也未论及心源性肝瘀血的利尿剂使用策略。在临床实践中我们发现，伴心源性肝瘀血的严重右心衰竭患者由于肝脏对醛固酮的清除降低，体内醛固酮明显增多，肾远曲小管、集合管对水钠重吸收增加，单纯增加袢利尿剂剂量并不能取得很好的临床疗效，而借鉴消化内科肝硬化腹水治疗中的利尿剂使用策略[3](两者有共同的病理生理基础：醛固酮增多)：增加醛固酮受体拮抗剂螺内酯的剂量，并联合使用呋噻米，且两者的剂量比值保持100:40，能显著提高患者的临床疗效，且较少发生电解质紊乱和肾功能不全。本研究探讨了大剂量螺内酯联合呋噻米治疗心源性肝瘀血的临床疗效，并阐述了可能的机制，为右心衰竭所致肝瘀血的利尿剂使用策略提供了有益的借鉴。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年1月至2016年5月诊断为慢性心力衰竭失代偿、心源性肝瘀血的患者72例。所有患者慢性充血性心力衰竭病史均在3年以上，纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅲ-Ⅳ级。排除慢性肾功能不全，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损害、肝癌、胆道结石等其他肝脏疾病。72例患者随机分为对照组(n=36)和实验组(n=36)。对照组男19例，女17例，年龄44.5～81.4岁，平均年龄64.7±8.7岁；缺血性心肌病10例、高血压心脏病10例、慢性肺源性心脏病7例、扩张性心肌病4例、心脏瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝区疼痛30例，巩膜黄染17例，触诊肝肿大32例，肝颈静脉反流征阳性34例，叩诊有胸、腹水11例，有食欲不振、腹胀等消化道症状31例，下肢凹陷性水肿26例；B超、CT均提示肝淤血33例，脾大5例，有不同程度胸腔积液、腹水11例。实验组男18例，女18例，年龄46.2～79.4岁，平均年龄66.7±6.7岁；缺血性心肌病11例、高血压心脏病7例、慢性肺源性心脏病8例、扩张性心肌病5例、心脏瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝区疼痛32例，巩膜黄染18例，触诊肝肿大31例，肝颈静脉反流征阳性32例，叩诊有胸、腹水10例，有食欲不振、腹胀等消化道症状30例，下肢凹陷性水肿28例；B超、CT均提示肝淤血34例，脾大6例，有不同程度胸腔积液、腹水13例。两组患者年龄、性别、心衰病因、心功能、肾功能、肝功能、电解质等临床背景无明显统计学差异(P>0.05)。所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组按照慢性心力衰竭诊断治疗指南予以标准治疗：正性肌力药、利尿剂、部分患者使用了硝酸酯类血管扩张剂，根据血压、心率、肾功能、液体潴留和心衰病因使用神经内分泌抑制剂。螺内酯根据指南推荐使用20 mg·d-1，利尿剂主要使用袢利尿剂呋塞米，剂量根据患者出入量、肾功能及电解质变化而调整，最大使用量达200 mg·d-1，平均剂量100 mg·d-1，治疗过程中出现低钾血症时予以补钾。

实验组在标准治疗基础上调整利尿剂：螺内酯100 mg Qd，呋塞米40 mg Qd，均早上顿服，待症状缓解或血尿素氮明显升高时减少利尿剂剂量，如利尿效果差增加利尿剂剂量，但螺内酯与呋塞米剂量的比值始终保持约100:40，螺内酯最大剂量用至160 mg·d-1，平均剂量80 mg·d-1，呋噻米最大剂量用至60 mg·d-1，平均剂量30 mg·d-1。两组患者均治疗2 w。所有患者如有电解质紊乱先纠正电解质紊乱，并予以可能的病因和心衰急性加重的诱因治疗。

1.3 观察指标

观察病人临床症状(呼吸困难、腹胀、腹痛、食欲等的改善程度，胸水、腹小是否减少)、体征改善情况(肺部湿罗音是否减少、肝脏是否缩小)，监测血钠(Na+)、血钾(K+)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿量，并同时观察男性患者有无乳腺增生和乳房疼痛。

1.4 疗效判定[4]

显效：治疗后患者具有正常的肝功能和肝脏大小、较为锐利的边缘、较为柔软的质地，没有胸腔积液及腹水。有效：治疗后患者具有基本正常的肝功能和较大的肝脏，但和入院时相比有显著回缩，具有锐利的边缘、中等或较为柔软的质地，一些患者仍然有少量胸腔积液及腹水。无效：治疗后患者的肝脏大小、边缘、质地及肝功能等均未得到有效改善，甚至在一定程度上恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/该组总例数。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 左室射血分数、肾功能、电解质、肝功能等基线情况

两组患者心功能、肾功能、电解质、肝功能等基线情况无显著差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 实验组与对照组基线临床指标的比较

2.2 临床疗效比较

实验组总有效率显著高于对照组(χ2=8.87，P<0.01)，见表2。

表2 临床疗效的比较(例(%)，n=36)

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3 血钠、血钾浓度比较

治疗3 d后对照组血钾较实验组显著下降，在治疗1 w、2 w后对照组血钠、血钾仍持续下降，与实验组相比有显著差异(P<0.05)。实验组无明显电解质紊乱，见表3。

2.4 肾功能的比较

治疗1 w、2 w后，对照组BUN、Cr升高较明显，与实验组相比差异显著(P<0.05)，实验组血尿素氮、血肌酐无明显升高，见表4。

2.5 平均尿量及男性乳腺增生发生率

实验组的平均尿显著高于对照组(P<0.001)。在2 w治疗期间，实验组、对照组男性均未诉乳腺疼痛，查体未见乳腺肿大，乳晕下未扪及园盘状硬节。文献报道，螺内酯引起男性乳腺增生大多发生在服用螺内酯1～6个月后[5]，本实验未观察到螺内酯引起男性乳腺增生可能与观察时间短及实验组在取得临床疗效后螺内酯及时减量有关。

表3 患者血钠、血钾的比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

表4 血尿素氮、血肌酐的比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

3 讨论

肝脏接受约20%的心输出量，对缺血缺氧非常敏感[6]。右心衰竭时由于肝静脉回流右心受阻，肝小叶中央静脉压力升高致肝脏被动灌注引起肝瘀血，肝小叶中央肝细胞因肝血窦内血流缓慢而发生缺血缺氧[7]；左心衰竭时由于心输出量减少，肝脏因血流灌注减少而发生缺血缺氧[8]；同时心力衰竭时血儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ浓度升高致使肝微血管收缩，肝血流灌注进一步减少。肝脏由于缺血，可导致肝细胞坏死，如坏死较严重，转氨酶10倍以上骤然升高则为缺血性肝炎[9]。此外肝瘀血时肝小叶中央静脉压力升高，可压迫肝小叶中央区的肝细胞。瘀血、缺血、压迫均可导致肝小叶中央区肝细胞发生萎缩、变性及坏死，且心力衰竭程度愈重，瘀血、缺血、压迫时间越长则肝损害越重，长时间瘀血、缺血、压迫可致肝小叶纤维化，小叶间结构被破坏、改建，最终可形成心源性肝硬化。

醛固酮属盐皮质激素，是肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种甾体激素，其合成和分泌受血管紧张素Ⅱ调节[10]。在肾脏的远曲小管和集合管，醛固酮进入主细胞，与胞质内的醛固酮受体结合形成醛固酮-受体复合物，然后醛固酮-受体复合物进入细胞核调节目标基因的表达，使主细胞管腔膜的钠通道、钾通道及基侧膜钠泵表达增加，促进远曲小管和集合管保钠、保水、排钾，从而导致水钠潴留及低钾血症[11]。心力衰竭时由于肾素-血管紧张素系统被激活，产生大量的血管紧张素Ⅱ，在血管紧张素Ⅱ1型受体(AngiotensinⅡtype1 receptor，AT1)介导下刺激肾上腺皮质球状带分泌大量的醛固酮[12]。醛固酮经肝脏代谢，首过效应后约75%醛固酮被灭活，肝脏的功能及其血流量直接影响醛固酮的降解[13]。肝淤血时由于肝脏功能受损及肝动脉血流灌注减少，从而使肝脏对醛固酮的清除降低，可降低至正常人的25%～50%，甚至更多，这使得体内醛固酮将增加3～4倍[14]。故在心源性肝瘀血时增加醛固酮受体拮抗剂螺内酯的剂量将取得良好的利尿效果。

本实验发现，在对照组中，以呋塞米为主的利尿方案临床疗效较差，由于呋塞米具有较强的排钾作用，为防止低钾血症常予以口服补钾，而补钾又导致一些患者由于胃肠道反应而进食减少，故即使给予补钾仍易发生电解质紊乱。呋塞米是强效、快速利尿剂，为了保证一定的尿量以减轻肝瘀血，常需较大剂量的呋塞米，而尿量均来源于血液在肾小球的滤过，如组织间隙的水肿液不能及时回流以补充血容量，将由于有效循环血量的降低而易出现肾前性肾功不全。低钾血症、前性肾功不全又限制了更大剂量呋塞米的应用，从而降低了临床疗效。实验组中，使用较大剂量螺内酯联合呋塞米利尿，螺内酯与呋塞米剂量之比100：40时取得了显著的临床疗效，且未发生明显的电解质紊乱和肾前性肾功能不全。螺内酯能对抗醛固酮的保钠排钾作用，呋塞米既能对抗螺内酯的潴钾作用又能提高利尿效果，螺内酯与呋塞米剂量之比100:40时，对于因醛固酮增多引起的水钠潴留利尿效果显著，如患者进食较好，不易发生低钾血症，可不予补钾[15]。同时螺内酯利尿速度较慢，可有效避免患者血容量的快速下降，防止出现肾前性肾功不全。此外螺内酯本身无明显药理活性，需经肝脏代谢为有活性的坎地酮后才发挥抗醛固酮作用，由于坎地酮半衰期达18小时，一天可予一次给药[16]。实验组患者均早上一次给药，尿量多集中在白天，较少影响夜间睡眠，从而改善患者的临床状况。

心源性肝瘀血是慢性充血性心力衰竭的晚期常见并发症。在此期，患者右心衰竭、容量负荷过重，继发性醛固酮增多，由于右室心肌较左室少，强心剂往往效果较差[17]，故如何有效正确使用利尿剂在心源性肝瘀血的治疗中处于重要地位。本实验证实：较大剂量螺内酯联合呋塞米(螺内酯与呋塞米剂量之比100：40)治疗心源性肝瘀血，临床疗效可靠，较少发生电解质紊乱和肾功能不全，值得临床推广。